Застосування? -адренергических Блокаторів - симпатолітиків типу гуанетидину (фірмові назви різних препаратів: исмелин, изобарин і синтезований І. X. Фельдманом в СРСР в 1962 р октатензін-октадин, санотензін) показало, що в даний час ми не володіємо більш потужними гіпотензивнимизасобами , ніж ці речовини (Page, 1965). Maxwell із співавт. (1959) припускає, що гіпотензивну дію гуанетидину обумовлено придушенням вироблення або переносу субстанцій адренергического ефекту в міоневральних пластинках без конкурентного парасимпатичного паралічу. Гіпотензивний ефект ісмелін був встановлений і радянськими дослідниками (Н. А. Ратнер із співавт., 1962- Н. І. Семенович і співавт., 1962- В. Н. Варакин, 1967- І. В. Козлович, 1967), а спеціально при нирковій стійкої гіпертонії - П. Т. Савченкового і Е. М. Кузнєцової (1964) в нашій клініці. Препарат призначався 50 хворим стійкою гіпертонією (серед них у 9 була ниркова недостатність), що не піддавайся ніякої іншої терапії. Показаннями до призначення при нирковій недостатності з'явилися енцефалопатія, ретинопатія з набряком соска зорового нерва і геморрагиями і серцева недостатність.
Добова терапевтична доза становила в середньому 50 мг і досягалася постепенно- так само поступово (по 10 мг через кожні 3 дні) вироблялося і її зниження.
Як видно з табл. 58, у переважної кількості хворих (91%) був досягнутий чіткий гіпотензивний ефект, але під час і після закінчення лікування нирковий кровообіг і клубочкова фільтрація (рис. 63) сніжаются- при цьому фільтраційна фракція при достатній функції нирок падає, а за їх недостатності - підвищується. Застосування октадина викликає значне зменшення головних болів, що спостерігалось майже у всіх хворих, сприятливу динаміку ЕКГ (у 70%) і зворотний розвиток змін очного дна у 25% загального числа хворих. Максимальні дози октадина у переважної кількості хворих визь1вают ортостатические реакції (аж до непритомності), що змушує помітно зменшувати дозу або навіть відміняти препарат- проте відміна його вже в найближчі дні призводить до зростання АТ до вихідних величин. Тому для клінічних цілей застосування октадина (изобарин, ісмелін, санотензіна) повинно супроводжуватися одночасним прийомом лікарських речовин, що зменшують ортостатические реакції- до них відносяться гіпотіазид (С. М. Вінічук, 1968) в дозі 50-100 мг через день і резерпін в дозі 0 , 25-0,5- 0,75 мг на день. Така комбінація дозволяє зменшити ефективну дозу октадина до 20-30 мг pro die при задовільному самопочутті хворих, які тривалий (до 4-5 років) користувалися зазначеної терапією (рис. 64). Тривале застосування такої активної гіпотензивної терапії цілком можливо й тому, що несприятливі зміни ниркових функцій, настільки виражені в перший період застосування октадина, поступово (зазвичай до 4-5-го місяця) повертаються до вихідних (див. Рис. 64) при стабілізації зниженого АТ . Подібні ж зміни спостерігали Page (1961) при лікуванні хворих ісмелін протягом 1,5 років і Smith (1965) - протягом року. Характер і частота побічних явищ при лікуванні 50 хворих Октадин (Н. Т. Савченкова, Є. М. Кузнєцова, 1964) представлені на рис. 65. У рідкісних випадках ортостатические коливання кров'яного тиску можуть бути причиною серйозних порушень мозкового кровообігу аж до розвитку геміплегії. Ми маємо в своєму розпорядженні подібним спостереженням, що стосуються хворого 35 років, без церебральних порушень в анамнезі, який одержував октадин з приводу стійкою (понад 200/110 мм рт. Ст.) Гіпертонії, пов'язаної з хронічним гломерулонефритом 3-річної давності. Ішемія мозку, що виникла при вставанні хворого вночі з ліжка, привела до незворотної гемиплегии.
Рис. 63. Вплив октатензіна на клубочкову фільтрацію.
а - до і б - після лікування
Рис. 64. Вплив тривалої гіпотензивної терапії на АТ і функції нирок.
Рис. 65. Побічні явища при лікуванні октатензіном.
Що стосується азотовидільної функції нирок, то вона дещо порушується, особливо за наявності ниркової недостатності (див. Рис. 62) - це змушує ставитися з великою обережністю до застосування симпатолітиків типу ісмелін при азотемії. Наростає в подібних випадках і гіперкаліємія, корелює іноді зі зниженням клубочкової фільтрації. Суттєвих змін складу сечі під впливом октадина зазвичай не відбувається. При лікуванні злоякісної гіпертонії гуанетидином швидке зниження АТ небажано (Leishman, Sandler, 1965, 1967).
Після появи гуанетидину набір адренергічних блокаторів симпатичної нервової системи значно увелічілся- в даний час література повна описом нових препаратів цього типу. Бетанідин (А. Н. Бритов, 1966- Editiorials Brit. Med. J., 1967) схожий з гуанетидином і при прийомі per os викликає зниження АТ тривалістю до 5 ч. Ефективна добова доза препарату коливається від 30 до 25 мг pro die. У зв'язку з наявністю ортостатичних реакцій для зменшення останніх він часто комбінується з тіазідовиє діуретиками. Препарат рідше, ніж гуанетидин, викликає діарею. Мабуть, одним з кращих симпатолітичних засобів є дебрізоквін (Debrisoquine sulfate - Declinax) (Athanassiads і співавт., 1966- Kitchin і співавт., 1966). Він так само, як гуанетидин, блокує постгангліонарних симпатичних активність, але на відміну від нього не виснажує периферичних запасів норадреналіну і не пригнічує споживання і звільнення екзогенного норадреналіну, як це робить бретилій. Вивчення впливу препарату на функції нирок показало, що гіпотензивний ефект дебрізоквіна пов'язаний із зменшенням периферичного судинного опору, в тому числі і в нирках. RBF залишається цілком задовільним, але GFB у вертикальному положенні знижується. Екскреція препарату у людини в основному здійснюється нирками. Призначення препарату 45 хворим з високою і стійкою гіпертонією (Kitchin a. Oth., 1966) протягом 12-34 місяців показало, що у більшості пацієнтів досягається ефективний контроль за артеріальним тиском, в тому числі і у хворих з нирковою недостатністю. Середня доза препарату в початковий період лікування склала 45 мг (від 10 до 120 мг) pro die, але надалі її довелося підвищити до 75 мг (від 20 до 200 мг) - таким чином, більшості хворих необхідно поступово збільшувати дози препарату або додавати салуретики . Дебрізоквін опинявся ефективним і викликав менший побічний ефект, ніж гуанетидин, і Athanassiads і співр. (1966), призначивши дебрізоквін 41 хворому, виявили збільшення вмісту сечовини лише у 2, хоча у 5 пацієнтів вихідний рівень сечовини перевищував 60 мг%. За даними Abrams із співавт. (1964, - цит. За Athanassiads, 1966), препарат викликає невелике зниження RBF і GFR- в окремих хворих можлива деяка затримка рідини і поява набряків.
Для лікування гіпертонії, в тому числі і ниркової, застосовується синтезований в 1964 р гуаноксан, близький за структурою до гуанетидину (комбінація молекули гуанетидину і бензодіоксана). Будучи також постгангліонарних? Адренергічними блокатором, він одночасно знижує вміст катехоламінів в центральній нервовій системі (гіпоталамусі) і володіє, таким чином, крім периферичного, і центральним дією. У результаті робіт Buedy і співавт. (1967), Beinert і Davey (1965) і Frochlich і співавт. (1966) встановлено гіпотензивний ефект препарату, близький до ефекту гуанетидину, але з менш вираженими побічними діями. Зміни рівня залишкового азоту і складу сечі препарат не викликав (Buedy і співавт., 1967). Близьким до гуанетидину є препарат LD-3598 (Lagrue із співавт., 1966), що відрізняється від нього більшою тривалістю дії і опинився дієвим при стійкій гіпертонії, викликаної на хронічний пієлонефрит.
За останні роки з'явилися повідомлення про дію нового препарату діхлорфеніламіноімідазоліна. Так, Hoan (1966) застосував його 23 хворим з нирковою гіпертонією в дозі від 75 до 450у на добу. Гіпотензивний ефект (що супроводжувався брадикардією) спостерігався при дозі 225-300?. Близькі результати отримав Messerich (1966), що відзначив оптимальне зниження артеріального тиску на 3-4-й день лікування в дозах по 75 у 3 рази в день. Спеціально вивчали вплив цього препарату на функції нирок Віск, Heiunsoth та інші (1966) не відзначили після лікування змін кліренсу РАН і інуліну. Особливістю дії препарату є виражений седативний ефект.
Впровадження за останні роки в терапію гіпертонії дігідрооксіфенілаланіна, що випускається під назвою a-methyl-Dopa (альдомет, допегит), показало, що цей препарат може бути використаний і при ниркової гіпертонії, в тому числі і при нирковій недостатності. Цілком ймовірно, він є інгібітором декарбоксилази (Page, 1965), т. Е. Має непрямим антигіпертонічний дією- крім того, передбачається, що терапевтичний ефект його пов'язаний зі зниженням рівня серотоніну і норадреналіну в центральній нервовій системі. Bracharz і співавт. (1965) вважають, що при нирковій гіпертонії a-methyl-Dopa застосовувати доцільніше, ніж комбінацію резерпіну з гипотиазидом, так як він діє ефективніше. Vorbiirger і співавт. (1965), застосувавши альдомет у 55 хворих у дозі від 0,75 до 2 г на день, отримали ефект в 51 випадку, у тому числі у 15 пацієнтів - відмінний. Клубочкова фільтрація при цьому зменшилася всього лише на 2%. Все ж Page (1965) вважає доцільним застосування комбінації альдомет з салуретиками.
Woods і Blythe (1967) також показали, що a-methyl-Dopa при підвищенні рівня залишкового - азоту мало ефективний навіть у дозі 6 г pro die, і вважають, що в тих випадках, коли прийом 2 г pro die не викликає зниження артеріального тиску, подальше збільшення дози недоцільно. У цих випадках показана терапія гуанетидином незалежно від стану функції нирок. Зниження ниркових функцій при вживанні альдомет значно меншу, ніж при застосуванні інших ефективних гіпотензивних препаратів (гуанетидину), a RBF має навіть тенденцію до підвищення (Моуег і співавт., 1966). Paquet і Blittersdorf (1967) вказують, що при дозі препарату понад 1 г на добу відзначається невелике зниження рівня калію в сироватці, а екскреція фарби фенолрот підвищується. Альдомет виявляється ефективним і в тих випадках, коли неможливо обмеження прийому хлористого натрію до 3 г і менше. Як одне з можливих ускладнень при тривалому лікуванні a-methyl-Dopa описана аутоімунна гемолітична анемія (Neinreich і співавт., 1967).
Перерахована група симпатолітиків є найефективнішою і повинна застосовуватися, як правило, у випадках стійкою, яка не піддається іншим видам терапії, гіпертонії, при відсутності вираженої ниркової недостатності, що супроводжується азотемією. Порівняльну оцінку дії ісмелін і альдомет справили Є. В. Еріна і співавт. (1967). вказують, що за силою дії останній препарат поступається ісмелін і тому повинен застосовуватися при гіпертонії середньої тяжкості. Доцільна комбінація кожного препарату з гипотиазидом.