Герцептін

Інструкція по застосуванню - Герцептином

Перед покупкою ліків Герцептином уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату Герцептин. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити Герцептином, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Трастузумаб являє собою рекомбінантні ДНК-похідні гуманізовані моноклональні антитіла, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла являють собою IgG₁, складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла p185 HER2 до HER2.

Прото-онкоген HER2 або з-егВ2 кодує трансмембранний рецептороподібним білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний іншим членам сімейства рецепторів епідермального ростового фактора. Гіперекспресія HER2 виявляється в тканини первинного раку молочної залози (РМЗ) у 25-30% хворих і в тканини поширеного раку шлунка у 6.8-42.6% хворих. Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспрессіі білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що в свою чергу викликає постійну активацію рецептора HER2.

Дослідження показують, що хворі на рак молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, володіють меншою виживанням без ознак захворювання в порівнянні з хворими без ампліфікації або гіперекспрессіі HER2 у тканині пухлини.

Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo і in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумаба переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Іммуногенност'

Антитіла до трастузумаб були виявлені в однієї з 903 пацієнток з РМЗ, які отримували препарат у монотерапії або в комбінації з хіміотерапією, при цьому явища алергії на Герцептін^® у неї були відсутні.

Дані по імуногенності при застосуванні препарату Герцептин^® для лікування раку шлунка відсутні.

Фармакокінетика

Фармакокінетика трастузумаба вивчалася у хворих з метастатичним РМЗ і ранніми стадіями РМЗ, а також у хворих поширеним раком шлунка. Спеціальних досліджень з вивчення межлекарственного взаємодії не проводилось.

Рак молочної залози

При введенні препарату у вигляді коротких в / в інфузій в дозі 10, 50, 100, 250 і 500 мг 1 раз на тиждень фармакокінетика носила нелінійний характер. При збільшенні дози кліренс препарату знижувався.

Період напіввиведення (T_1/2)

T_1/2 становить 28-38 днів, отже, період виведення після відміни препарату - до 27 тижнів (190 днів або 5 періодів напіввиведення).

Фармакокінетика трастузумаба на тлі рівноважного стану.

Рівноважний стан має бути досягнуто приблизно через 25 тижнів. При використанні популяційного фармакокінетичного методу (двокамерна модель, модель-залежний аналіз) оцінки даних досліджень I фази, II фази і III фази при метастатичному РМЗ медіана очікуваної AUC в рівноважному стані через 3 тижні склала 1677 мг - сут / л після введення 3 доз (2 мг / кг) щотижня і 1793 мг - сут / л при введенні через 3 тижні в дозі 6 мг / кг. Розраховані медіани C_max склали 104 мг / л і 189 мг / л, а C_min - 64.9 мг / л і 47.3 мг / л, відповідно. При використанні модель-незалежного або "некамерного" методу аналізу (nоn-compartmental analysis, NCA) середня C_min в рівноважному стані до 13 циклу (37 тиждень) склала 63 мг / л у пацієнток з ранніми стадіями РМЗ, які отримували трастузумаб в навантажувальної дозі 8 мг / кг, потім у підтримуючої 6 мг / кг, через 3 тижні, і була порівнянна з такою у хворих з МРМЖ, які отримували трастузумаб щотижня.

Кліренс

Типовий кліренс трастузумаба (для пацієнта з масою тіла 68 кг) склав 0.241 л / сут.

Об'єм розподілу

У всіх клінічних дослідженнях об'єм розподілу в центральній камері (V_c) Становив 3.02 л, в периферичної (V_p) - 2.68 л для типового пацієнта.

Циркулюючий позаклітинний домен HER2- рецептора ("слущивающийся" з клітини антиген)

У сироватці крові деяких пацієнток з РМЗ і HER2 гіперекспресією виявлений циркулює позаклітинний домен HER2-рецептора ("слущивающийся" з клітини антиген). У 64% обстежених пацієнток у вихідних зразках сироватки виявлений "слущивающийся" з клітини антиген в концентрації, що досягала 1880 нг / мл (медіана 11 нг / мл). Пацієнтки, що мали високий рівень концентрації "слущивающегося" з клітки антигену, ймовірно, могли мати більш низьку C_min. Однак у більшості пацієнток з підвищеним рівнем "слущивающегося" з клітки антигену при введенні препарату щотижня цільова концентрація трастузумаба в сироватці досягалася до 6 тижні. Значущою зв'язку між вихідним рівнем "слущивающегося" з клітки антигену і клінічною відповіддю не спостерігалося.

Поширений рак шлунка

Фармакокінетика трастузумаба на тлі рівноважного стану

Для оцінки фармакокінетики трастузумаба на тлі рівноважного стану у пацієнтів з поширеним раком шлунка після введення трастузумаба в навантажувальної дозі 8 мг / кг, з подальшим введенням 6 мг / кг кожні 3 тижні застосовувався нелінійний двокамерний популяційний фармакокінетичний метод з використанням даних дослідження III фази.

Спостерігалися рівні концентрації трастузумаба в сироватці крові були нижчі, таким чином, виявлено, що загальний кліренс препарату у пацієнтів з поширеним раком шлунка вище, ніж у пацієнток з РМЗ, які отримують трастузумаб в тій же дозі. Причина цього невідома.

При високих концентраціях загальний кліренс носить переважно лінійний характер, а T_1/2 становить близько 26 днів.

Медіана передбачуваного показника AUC (в рівноважному стані протягом 3 тижневого періоду) становить 1213 мг - сут / л, медіана C_max в рівноважному стані - 132 мг / л, медіана C_min - 27.6 мг / л.

Дані про рівень циркулюючого позаклітинного домену HER2-рецептора ("слущивающийся" з клітини антиген) в сироватці пацієнтів з раком шлунка відсутні.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів старечого віку і пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводилися.

Як було продемонстровано, вік не впливає на розподіл трастузумаба.

Показання

Рак молочної залози

Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

- у вигляді монотерапії, після однієї або більше схем хіміотерапії;

- в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії);

- в комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та / або прогестеронових) у жінок в постменопаузі.

Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

- у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії;

- в комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;

- в комбінації з ад'ювантної хіміотерапією, що складається з доцетаксела і карбоплатину;

- в комбінації з неоад'ювантної хіміотерапією і подальшої ад'ювантної монотерапией препаратом Герцептін^® при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см в діаметрі.

Поширений рак шлунка

Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з пухлинної гіперекспресією HER2:

- в комбінації з капецитабіном або в / в введенням фторурацилу і препаратом платини в разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.

Режим дозування

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептін^® є обов'язковим.

Герцептін^® вводять тільки в / в крапельно! Вводити препарат в / в струменевий або болюсно не можна!

Герцептін^® не сумісний з 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептін^® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.

Розчин препарату Герцептин^® сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену і поліпропілену.

Приготування розчину

Підготовка препарату до введення повинна проводитися в асептичних умовах.

Інструкція по приготуванню концентрату

Вміст флакона з препаратом Герцептін^® розводять у 20 мл поставляється разом з препаратом бактеріостатичній воді для ін'єкцій, що містить 1.1% бензилового спирту як антимікробний консервант. У результаті виходить концентрат розчину, придатний для багаторазового використання, що містить 21 мг трастузумаба в 1 мл і має рН = 6.0.

Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надмірного піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози препарату з флакона.

1. Стерильним шприцом повільно ввести 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон з 440 мг препарату Герцептин^®, направляючи струмінь рідини прямо на ліофілізат.

2. Для розчинення акуратно покачати флакон обертальними рухами. Чи не струшувати!

При розчиненні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хв. Приготований концентрат повинен бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір.

Концентрат розчину препарату Герцептин^®, приготований на бактеріостатичній воді для ін'єкцій, стабільний протягом 28 днів при температурі 2-8 ° С. Приготований концентрат містить консервант і тому може використовуватися багаторазово. Через 28 днів невикористаний залишок концентрату слід викинути. Чи не заморожувати!

Як розчинник препарату Герцептин^® 440 мг допускається використання стерильної води для ін'єкцій (без консерванту). Застосування інших розчинників слід уникати. У разі використання в якості розчинника стерильної води для ін'єкцій, концентрат фізично і хімічно стабільний тільки протягом 24 годин при температурі 2-8 ° С і повинен бути викинутий після закінчення цього часу. Чи не заморожувати!

Інструкція по приготуванню розчину для інфузії

Визначити об'єм розчину:

- необхідний для введення навантажувальної дози трастузумаба, рівної 4 мг / кг маси тіла, або підтримуючої дози, рівної 2 мг / кг, визначається за такою формулою:

Об'єм (мл) = маса тіла (кг) - доза (4 мг / кг навантажувальна або 2 мг / кг підтримуюча) / 21 (мг / мл, концентрація приготовленого розчину);

- необхідний для введення навантажувальної дози трастузумаба, рівної 8 мг / кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг / кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою:

Об'єм (мл) = маса тіла (кг) - доза (8 мг / кг навантажувальна або 6 мг / кг підтримуюча) / 21 (мг / мл, концентрація приготовленого розчину).

З флакона з приготованим концентратом слід набрати відповідний обсяг і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) на предмет відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять негайно після його приготування.

У виняткових випадках приготований розчин для інфузій може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8 ° С, якщо розчинення концентрату і приготування розчину для інфузій відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання і тривалість) відповідає фахівець, який готував розчин.

Інструкції по знищенню невикористаного препарату або з вичерпаним терміном придатності

Попадання лікарського препарату в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.

Стандартний режим дозування

Під час кожного введення трастузумаба необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузій і протягом 2 годин після початку наступних інфузій). Повинен бути доступний набір для надання екстреної допомоги, а инфузию повинен проводити медичний фахівець, досвідчений в лікуванні анафілаксії.

У разі появи інфузійних реакцій інфузію переривають. Після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США) можливе відновлення інфузії. У випадку розвитку важких жизнеугрожающих інфузійних реакцій слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептін^®.

Метастатичний рак молочної залози

Щотижневе введення

Навантажувальна доза: 4 мг / кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної в / в крапельної інфузії.

Підтримуюча доза: 2 мг / кг маси тіла 1 раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантажувальної. Якщо попередня навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Альтернативне введення - через 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг / кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної в / в крапельної інфузії.

Підтримуюча доза: 6 мг / кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантажувальної. Якщо попередня навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Застосування в комбінації з паклітакселом або доцетакселом

У клінічних дослідженнях паклітаксел або доцетаксел вводилися на наступний день після введення препарату Герцептин^® (Рекомендації з дозування див. У відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу ж після подальшого введення препарату Герцептин^®, якщо при попередньому введенні Герцептін^® переносився добре.

Застосування в комбінації з інгібітором ароматази

У клінічному дослідженні Герцептін^® і анастрозол вводилися в день 1. Обмежень по часу введення препарату Герцептин^® і анастрозола не було (рекомендації з дозування див. в інструкції для медичного застосування анастрозола або інших інгібіторів ароматази).

Ранні стадії раку молочної залози

Щотижневе введення

При щотижневому введенні Герцептін^® вводиться в навантажувальної дозі 4 мг / кг маси тіла, далі - в підтримуючої 2 мг / кг маси тіла 1 раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантажувальної. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної в / в крапельної інфузії. Якщо попередня навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Введення через 3 тижні

При введенні через 3 тижні навантажувальна доза: 8 мг / кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної в / в крапельної інфузії).

Підтримуюча доза: 6 мг / кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантажувальної. Якщо попередня навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Застосування в комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом

У клінічних дослідженнях препарати застосовували згідно з такими схемами:

Паклітаксел:

- 80 мг / м² у вигляді тривалої в / в інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або

- 175 мг / м² у вигляді тривалої в / в інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу).

Доцетаксел:

- 100 мг / м² у вигляді в / в інфузії протягом 1 год, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи в день 2 в циклі 5, далі в день 1 в кожний наступний цикл).

Герцептін^®:

- починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептін^® вводився згідно щотижневої схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг / кг, далі підтримуючої дозі 2 мг / кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептін^® тривала згідно щотижневої схемою після застосування в комбінації з паклітакселом або згідно введенню через 3 тижні після застосування в комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептін^® від моменту першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин^® повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим.

Застосування в комбінації з доцетакселом і карбоплатином

У клінічних дослідженнях препарати застосовували згідно з такими схемами:

Доцетаксел / карбоплатин (Кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі в день 1 в кожний наступний цикл):

- доцетаксел 75 мг / м² у вигляді в / в інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг / мл / хв, у вигляді в / в інфузії, протягом 30-60 хв.

Герцептін^®:

- Герцептін^® спільно з хіміотерапією вводився згідно щотижневої схемою (навантажувальна доза 4 мг / кг, далі підтримуючої дозі 2 мг / кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептін^® тривала згідно введенню через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептін^® від моменту першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин^® повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептін^®.

Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія

У клінічних дослідженнях Герцептін^® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні в комбінації з неоад'ювантної хіміотерпіей (10 циклів):

- доксорубіцин 60 мг / м² і паклітаксел 150 мг / м², кожні 3 тижні, протягом 3 циклів;

- далі - паклітаксел 150 мг / м², кожні 3 тижні, протягом 4 циклів;

- далі - циклофосфамід, метотрексат і фторурацил в день 1 і 8, кожні 4 тижні, протягом 3 циклів.

Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептін^® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептін^® склала 1 рік.

Поширений рак шлунка

Введення через 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг / кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної в / в крапельної інфузії.

Підтримуюча доза: 6 мг / кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантажувальної. Якщо попередня навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Метастатичний і ранні стадії РМЗ і поширений рак шлунка

Тривалість терапії

У клінічних дослідженнях пацієнти з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка отримували Герцептин^® до прогресування захворювання. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептін^® протягом 1 року або до рецидиву захворювання (залежно від того, що станеться швидше).

Пропуск в плановому введенні

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумаба склав 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат в звичайної підтримуючої дозі (щотижневий режим: 2 мг / кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг / кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат в підтримуючої дозі (щотижневий режим: 2 мг / кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг / кг маси тіла) відповідно до раніше встановленого графіка.

Якщо перерва у введенні препарату склав більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумаба (щотижневий режим: 4 мг / кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг / кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної в / в крапельної інфузії. Потім продовжити введення препарату в підтримуючій дозі (щотижневий режим: 2 мг / кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг / кг маси тіла).

Корекція дози

У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин^® не знижували. У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептін^® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її скасування (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях по застосуванню паклітакселу, доцетаксела або інгібітору ароматази), за умови ретельного контролю ускладнень, зумовлених нейтропенією.

Особливі вказівки щодо дозування

Пацієнти літнього віку

Дані свідчать про відсутність зміни розподілу препарату Герцептин^® залежно від віку. У клінічних дослідженнях дозу хворим похилого віку не знижували.

Побічна дія

В даний час найбільш серйозними та / або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин^®, є: кардиотоксичность, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема, нейтропенія) і порушення з боку легенів.

Для опису частоти небажаних реакцій в даному розділі використовується наступна класифікація: дуже часто (ge; 1/10), часто (ge; 1/100, але lt; 1/10), нечасто (ge; 1/1000, але lt; 1/100), рідко (ge; 1/10 000, але lt; 1/1000), дуже рідко (lt; 1/10 000), невідомо (не може бути обчислена на основі наявних даних). В рамках кожної групи небажані реакції представлені у відповідності зі зниженням серйозності.

Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин^® як в монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією в базових клінічних дослідженнях і при постмаркетинговомуу використанні. Частота вказана відповідно до максимально встречавшейся в базових клінічних дослідженнях.

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - пневмонія¹ (Lt; 1%), нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, інфекції, грип, назофарингіт, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, рожа, флегмона; нечасто - сепсис.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо - прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - фебрильна нейтропенія; часто - анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія; невідомо - гіпопротромбінемія.

З боку імунної системи: часто - реакції гіперчутливості; невідомо - анафілактичніреакції¹, анафілактичний шок¹.

З боку обміну речовин: часто - зниження маси тіла, анорексія; невідомо - гіперкаліємія.

З боку психіки: часто - тривога, депресія, безсоння, порушення мислення.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор², запаморочення, головні болі; часто - периферична невропатія, парестезії, м'язовий гіпертонус, сонливість, дисгевзія (спотворення смакового сприйняття), атаксія; рідко - парез; невідомо - набряк мозку.

З боку органу зору: дуже часто - кон'юнктивіт; часто - сухість очей, підвищене сльозовиділення; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку.

З боку органів слуху та лабіринтові порушення: нечасто - глухота.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження і підвищення АТ², порушення серцевого ритму², серцебиття², тріпотіння передсердь або шлуночків², зниження фракції викиду лівого шлуночка³, "припливи"; часто - серцева недостатність (застійна)¹ (2%), суправентрикулярна тахіаритмія^1,2, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія^1,2, вазодилатація; нечасто - перикардіальний випіт; невідомо - кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм "галопу".

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи^1,2, задишка¹ (14%), кашель, носова кровотеча, ринорея; часто - бронхіальна астма, порушення функції легень, фарингіт; нечасто - плевральнийвипіт¹; рідко - пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз¹, дихальна недостатність¹, інфільтрація легенів¹, гострий набряк легенів¹, гострий респіраторний дистрес-синдром¹, бронхоспазм¹, гіпоксія¹, зниження насичення гемоглобіну киснем¹, набряк гортані, ортопное, набряк легені.

З боку ШКТ: дуже часто - діарея, блювота, нудота, набряк губ², болі в животі; часто - панкреатит, диспепсія, геморой, запор, сухість у роті.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - гепатит, болючість в області печінки, гепатоцеллюлярное пошкодження; рідко - жовтяниця; невідомо - печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - еритема, висип, набряк обличчя²; часто - акне, алопеція, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макулопапульозний висип, порушення структури нігтів, свербіж; невідомо - ангіоневротичний набряк, дерматит, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часто - артралгія, м'язова скутість², міалгія; часто - артрит, болі в спині, оссалгія, спазми м'язів, біль в області шиї.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто - захворювання нирок; невідомо - мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність.

Вплив на перебіг вагітності, післяпологові і перинатальні стани: невідомо - олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легенів і гіпоплазія нирок у плода.

З боку статевих органів та молочної залози: часто - запалення молочної залози / мастит.

Загальні розлади і порушення у місці введення: дуже часто - астенія, біль у грудях, озноб, слабкість, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, болі, лихоманка; часто - периферичні набряки, нездужання, мукозит, набряки.

Травми, інтоксикації і ускладнення маніпуляцій: часто - забій.

¹ - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним результатом.

² - небажані реакції, які в основному повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точне процентна кількість не встановлено.

³ - небажані реакції спостерігалися при комбінованої терапії після антрациклинов і в комбінації з таксанами.

У дужках представлений точний процентний показник частоти для тих термінів, які повідомлялися разом з фатальним результатом з частотою "часто" або "дуже часто". Процентний показник відноситься до загального числа цих явищ з фатальним результатом і без нього.

Наступні небажані реакції повідомлялися в базових клінічних дослідженнях з частотою ge; 1/10 в будь-який з груп терапії, без значущої різниці між групою терапії, що містить Герцептін^®, і групою терапії порівняння: летаргія, гіпестезія, біль у кінцівках, біль в роті і горлі, лімфедема, підвищення маси тіла, оніхоклазія, кістково-м'язовий біль, фарингіт, бронхіт, дискомфорт у грудях, біль в епігастрії, гастрит, стоматит, вертиго, артеріальна гіпертензія, гикавка, долонно-підошовний синдром, біль у ділянці молочних залоз, онихорексис, задишка при фізичному навантаженні і дизурія.

Нижче представлена інформація по окремих небажаним реакціям

Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості

Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин^®, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими і помірними за ступенем тяжкості (згідно NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто під час 1, 2 і 3-й інфузій, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають в себе (але не обмежуються) наступні симптоми: озноб, лихоманка, висип, нудота і блювота, задишка і головний біль. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузії препарату Герцептин^®, такі реакції асоціювалися з летальним результатом.

Кардіотоксичність

Кардіотоксичність (серцева недостатність) II-IV функціонального класу за NYHA є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин^® і асоціювалася з фатальним результатом. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування трастузумаба в комбінації з ад'ювантної хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнток, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин^®), І у пацієнток, які отримували таксани і Герцептин^® послідовно (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнток, які отримували Герцептин^® спільно з таксанами (2%).

Безпека продовження або відновлення терапії препаратом Герцептін^® у пацієнтів, що зазнали явища кардіотоксичності, вивчалася проспективно. Проте стан більшості пацієнтів, що зазнали серцеву недостатність в базових дослідженнях, покращився при призначенні стандартної терапії, яка включала діуретики, серцеві глікозиди, бета-адреноблокатори та / або інгібітори АПФ.

Більшість пацієнтів з кардіальним симптомами та ознаками клінічної користі від терапії препаратом Герцептін^® продовжили терапію без виникнення додаткових клінічно значущих кардіальних явищ.

Досвід використання препарату Герцептин^® в комбінації з низькодозового режимами антрациклинов в неоад'ювантної терапії обмежений.

Гематологічна токсичність

Дуже часто виникала фебрильная нейтропенія. Небажані реакції, що виникають часто, включають в себе анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і нейтропенію. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути трохи вище при застосуванні трастузумаба в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду.

Порушення з боку легень

Із застосуванням препарату Герцептин^® асоціюються тяжкі небажані явища з боку легень (в т.ч. з фатальним результатом). Дані реакції включають в себе (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральнийвипіт, гострий набряк легенів і легеневу недостатність.

Протипоказання

- важка задишка в спокої, викликана метастазами в легені, або вимагає підтримуючої терапії киснем;

- дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека застосування у дітей не встановлені);

- вагітність;

- період грудного вигодовування;

- підвищена чутливість до трастузумаб або будь-якого іншого компоненту препарату, в т.ч. до бензилового спирту, що міститься в якості консерванту в бактеріостатичній воді для ін'єкцій, що додається до кожного багатодозові флакону 440 мг.

З обережністю застосовувати при ІХС, артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, супутніх захворюваннях легенів або метастазах в легені, попередньої терапії кардіотоксичними лікарськими засобами, в т.ч. антрациклинами / циклофосфамидом.

Вагітність і лактація

Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Герцептін^® і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

У разі настання вагітності необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептін^®, то вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Невідомо, чи впливає Герцептін^® на репродуктивну здатність у жінок. Результати експериментів на тваринах не виявили ознак порушення фертильності або негативного впливу на плід.

Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептін^®.

Бензиловий спирт, що міститься в якості консерванту в бактеріостатичній воді для ін'єкцій, що додається до кожного багатодозові флакону 440 мг, надає токсичну дію у новонароджених і дітей до 3 років.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Герцептін^® слід проводити тільки під наглядом онколога. HER2 тестування має бути проведено в спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування.

Герцептін^® повинен використовуватися у пацієнток з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки при наявності пухлинної гіперекспрессіі HER2, визначеної методом імуно-гистохимической реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або SISH). Слід використовувати точні і валідовані методи визначення.

Герцептін^® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка тільки при наявності пухлинної гіперекспрессіі HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2 + і підтвердженої результатами SISH або FISH, або ІГХЗ +. Слід використовувати точні і валідовані методи визначення.

В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин^® повторно після застосування в ад'ювантної терапії.

Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості

Нечасто при введенні препарату Герцептин^® виникали серйозні інфузійні небажані реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес-синдром, кропив'янка та ангіоневротичний набряк. Більшість з них виникало під час інфузії або протягом 2.5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зупинити введення. Слід ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає в застосуванні інгаляції кисню, бета-адреностимуляторов, ГКС. У випадку розвитку важких і жизнеугрожающих інфузійних реакцій слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептін^®.

У рідкісних випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вище у пацієнтів із задишкою у спокої, викликаної метастазами в легені або супутніми захворюваннями, тому таким хворим не слід проводити терапію препаратом Герцептін^®.

Повідомлялися випадки, при яких після первісного поліпшення спостерігалося погіршення стану, а також випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом годин або одного тижня після інфузії. У дуже рідкісних випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин^®). Слід попередити пацієнтів про можливий отсроченном розвитку цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення.

Порушення з боку легень

При застосуванні препарату Герцептин^® в післяреєстраційний періоді реєструвалися важкі явища з боку легенів, які іноді супроводжувалися летальних результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легенів (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральнийвипіт, гострий набряк легенів і легеневу недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІБЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими анти-неопластичними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІБЛ (таксани, гемцитабін, вінорельбін та променева терапія). Дані явища можуть виникнути як під час інфузії (як прояви інфузійних реакцій), так і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вище у пацієнтів з метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою в спокої. Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептин^®. Слід дотримуватися обережності, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту.

Кардіотоксичність

Загальні вказівки

Серцева недостатність (II-IV функціональний клас за NYHA), отмечавшаяся після терапії препаратом Герцептін^® в якості монотерапії або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що містить антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), може бути середнього ступеня тяжкості або тяжкого перебігу і в ряді випадків може привести до летального результату.

Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин^®, особливо ті з них, які раніше отримували препарати антрациклінового ряду і циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію та / або радіоізотопну вентрикулографію або МРТ.

До початку лікування препаратом Герцептін^® необхідно ретельно зіставити можливу користь і ризик від його призначення.

Оскільки період напіввиведення препарату Герцептин^® становить близько 28-38 днів, препарат може знаходитися в крові до 27 тижнів після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептін^®, можливе підвищення ризику кардіотоксичності. По можливості лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після завершення терапії препаратом Герцептін^®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця.

Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнток, у яких при обстеженні перед початком лікування виявляються підозри на серцево-судинні захворювання.

У всіх пацієнток слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів).

В результаті моніторингу можна виявити пацієнток, у яких розвинулися порушення функції серця.

У пацієнток з безсимптомним порушенням функції серця може виявитися корисним більш часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не проявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, якщо клінічна користь від його застосування відсутня. Слід дотримуватися обережності під час лікування пацієнток з симптоматичною серцевою недостатністю, артеріальною гіпертензією або документально підтвердженим ураженням коронарних артерій в анамнезі, а також хворих ранніми стадіями раку молочної залози з фракцією викиду лівого шлуночка le; 55%.

При падінні ФВЛШ до значень нижче 50% і на 10 пунктів щодо значення перед початком терапії, слід припинити лікування і провести повторну оцінку ФВЛШ не пізніше ніж через 3 тижні. Якщо ФВЛШ не покращилася або продовжилося її зниження, слід розглянути питання про відміну препарату, якщо користь від його застосування у даної пацієнтки не перевищує ризик. Такі пацієнтки повинні бути обстежені кардіологом і знаходитися під його наглядом.

Якщо на фоні терапії препаратом Герцептін^® розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію. Слід розглянути питання про відміну препарату Герцептин^® при розвитку клінічно значущої серцевої недостатності, якщо користь від застосування препарату у конкретної пацієнтки не перевищує ризик.

Безпека продовження або відновлення терапії препаратом Герцептін^® у пацієнток, у яких розвинулася кардиотоксичность, не вивчалась у проспективних клінічних дослідженнях. У більшості пацієнток спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії в базових клінічних дослідженнях. У якості стандартної терапії застосовувалися діуретики, серцеві глікозиди, бета-адреноблокатори та / або інгібітори АПФ. При наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин^® більшість пацієнток з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця.

Метастатичний рак молочної залози

Не рекомендується застосовувати Герцептін^® спільно в комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози.

Ризик розвитку кардіотоксичності у пацієнток з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередньої терапії антрациклінами, проте він нижчий у порівнянні з таким при одночасному застосуванні антрациклінів і препарату Герцептин^®.

Ранні стадії раку молочної залози

Пацієнткам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування, кожні 3 місяці під час терапії і кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептін^® в комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози препарату Герцептин^® або далі, якщо спостерігається тривале зниження ФВЛШ.

Ад'ювантна терапія

Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин^® спільно в комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнток з ранніми стадіями РМЗ, які отримували Герцептин^® після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, які отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, які не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більше у випадках спільного застосування препарату Герцептин^® і таксанов, ніж при послідовному застосуванні.

Незалежно від використовувався режиму, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених фундаментальних досліджень (з медіаною періоду подальшого спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнток, які отримували Герцептин^® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, в порівнянні з 1% пацієнток в групах порівняння (у групі терапії антрациклінами і циклофосфамідом, далі таксанами, і в групі терапії таксанами, карбоплатином і препаратом Герцептін^®).

Оскільки хворі на ранніх стадіях РМЗ з встановленою застійною серцевою недостатністю в анамнезі, що не контрольованими аритміями високого ризику, стенокардією, що вимагає медикаментозного лікування, клінічно значущими вадами серця, ознаками трансмурального інфаркту міокарда за даними ЕКГ, погано контрольованою артеріальною гіпертензією не приймали участь у клінічному дослідженні, то інформація про співвідношення користь / ризик у таких пацієнтів відсутня, і отже лікування препаратом таким пацієнтам не рекомендується.

Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія

Для пацієнток з ранніми стадіями РМЗ, яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин^® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозового режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг / м² або епірубіцину 360 мг / м²).

У пацієнток, які отримували низькі дози антрациклінів і Герцептин^® у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання.

Оскільки хворі з серцевою недостатністю II-IV функціонального класу за NYHA, ФВЛШ lt; 55% за даними радіоізотопної вентрикулографії або ехокардіографії, наявністю в анамнезі встановленої застійної серцевої недостатності, стенокардії, що вимагає медикаментозного лікування, ознаками трансмурального інфаркту міокарда за даними ЕКГ, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (систолічний тиск gt; 180 мм рт.ст. або діастолічний gt; 100 мм рт.ст.), клінічно значущими вадами серця і не контрольованими аритміями високого ризику не приймали участь у клінічному дослідженні, лікування препаратом Герцептін^® таким пацієнтам не рекомендується.

Досвід застосування трастузумаба спільно з низькодозового режимами терапії антрациклінами обмежений. При застосуванні препарату Герцептин^® спільно з неоад'ювантної хіміотерапією, що включала три цикли неоад'ювантного доксорубіцину (сумарна доза доксорубіцину 180 мг / м²), Частота симптоматичного порушення функції серця була низькою (1.7%).

Неоадю'вантная-ад'ювантна терапія препаратом Герцептін^® не рекомендується пацієнткам у віці старше 65 років, оскільки клінічний досвід у таких пацієнток обмежений.

Додаткова інформація

При призначенні препарату Герцептин^® хворому з гіперчутливістю до бензилового спирту, препарат потрібно розводити водою для ін'єкцій, при цьому з кожного багатодозового флакона можна відбирати лише одну дозу. Залишившись препарат слід викидати.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до повного вирішення симптомів.

Передозування

У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не спостерігалося. Введення препарату Герцептин^® в разових дозах більше 10 мг / кг не вивчалось. Препарат Герцептін^® в дозах le; 10 мг / кг переносився добре.

Лікарська взаємодія

Спеціальні дослідження лікарської взаємодії препарату Герцептин^® у людини не проводилися.

У клінічних дослідженнях ніякого клінічно значущої взаємодії з одночасно застосовуваними препаратами (включаючи доксорубіцин, паклітаксел, доцетаксел, капецитабин або цисплатин) не відзначалося.

Герцептін^® не сумісний з 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка.

Герцептін^® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими препаратами.

Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин^® і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену не спостерігалося.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 2 ° до 8 ° С. Термін придатності - 4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Претензії споживачів направляти за адресою Представництва Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд .: 107031, Россия, г. Москва, Трубна площа, буд. 2, тел. (495) 229-29-99, факс (495) 229-79-99.

У разі упаковки на ЗАТ "ОРТАТ" претензії споживачів направляти за адресою: 157092, Росія, Костромська обл., Сусанинская р-н, с. Північне, мкр-н Харитонова тел. / Факс (4942) 650-806.