Халава

Інструкція по застосуванню - халава

Фармакокінетика

Розподіл. Фармакокінетика ерібуліна характеризується швидкою фазою розподілу, замінної тривалої фазою виведення з кінцевим T_1/2, в середньому близько 40 год. Препарат має великий V_d (В середньому, варьирующим від 43 до 114 л / м²).

Ерібулін слабо зв'язується з білками плазми. При концентраціях в плазмі людини від 100 до 1000 нг / мл, частка зв'язаного з білками плазми ерібуліна становить від 49 до 65%.

Метаболізм. У первинній культурі гепатоцитів людини не було виявлено індукуючого потенціалу ерібуліна відносно ізоферментів 1А або 3А (в концентраціях до 5 mu; М), а також 2С9 або 2С19 (до 10 mu; М) Р450.

Після введення пацієнтам ¹⁴З-міченого ерібуліна фракція незміненого препарату в плазмі була переважної. Концентрації метаболітів відповідали менше 0,6% вихідного ерібуліна, підтверджуючи той факт, що значущих метаболітів ерібуліна в організмі людини не утворюється.

Виведення. Ерібулін володіє низьким значенням кліренсу (в середньому варьирующим від 1,16 до 2,42 л / год / м²). При щотижневому введенні ерібуліна значущої кумуляції не спостерігається. Фармакокінетичніпараметри ерібуліна не залежить від дози або часу в інтервалі від 0,22 до 4 мг / м².

Виводиться ерібулін головним чином з жовчю. Транспортний білок, що відповідає за екскрецію препарату з жовчю, в даний час невідомий. Доклінічні дослідження вказують на участь у цьому процесі P-глікопротеїну.

Після введення пацієнтам ¹⁴З-міченого ерібуліна приблизно 82% дози виводилося з калом і 9% - з сечею, що говорить про те, що нирковий кліренс не є значимим шляхом виведення препарату. БóБільшу частину радіоактивної мітки в калі і сечі представляв незмінений ерібулін.

Фармакокінетика при печінковій недостатності

Оцінка фармакокінетики ерібуліна у пацієнтів з легким (клас А по Чайлд-Пью) або помірною (клас В за Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 6) показала, що експозиція ерібуліна в перших двох групах пацієнтів була вищою відповідно в 1,8 і 2,5 рази.

Застосування препарату халава в дозі 1,1 мг / м² пацієнтами з легкою печінковою недостатністю та у дозі 0,7 мг / м² пацієнтам з помірною печінковою недостатністю забезпечувало приблизно ту ж експозицію, що і при застосуванні 1,4 мг / м² пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Халава не вивчалось у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлд-П'ю).

Фармакокінетика при нирковій недостатності

Спеціальних досліджень фармакокінетики ерібуліна у хворих з нирковою недостатністю не проводилось. Згідно доступними даними, передбачається, що середньогеометричні значення показників системної експозиції, нормалізованих по дозі, у хворих з легкими порушеннями функції нирок (Cl креатиніну - 50-80 мл / хв) будуть відповідати значенням у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Тим не менш, у хворих з помірними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну - 30-50 мл / хв) середньогеометричні значення показників системної експозиції, нормалізованих по дозі, збільшувалися вдвічі в порівнянні з даними пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Вплив віку, статі або раси на фармакокінетику

Дані популяційного аналізу продемонстрували відсутність клінічно значущого впливу віку, статі або раси на фармакокінетичні параметри ерібуліна.

Фармакодинаміка

Ерібулін відноситься до інгібіторів динаміки мікротрубочок нетаксанового ряду, належить до галіхондріновой групі протипухлинних засобів. За своєю структурою препарат представляє собою спрощений синтетичний аналог галіхондріна B, натурального речовини, виділеного з морської губки Halichondria okadai.

Ерібулін гальмує фазу зростання мікротрубочок, не впливаючи на фазу укорочення, що призводить до формування тубулінових агрегатів, що не володіють функціональною активністю. Протипухлинну дію ерібуліна реалізується через тубулін-опосередкований антимітотичну механізм, що веде до блокади клітинного циклу в фазах G₂/ M (стадії клітинного циклу GAP2 / мітозу) і порушення формування мітотичних веретен, що в підсумку призводить до апоптотической загибелі клітини в результаті тривалого блокування мітозу.

Показання

Монотерапія у пацієнтів з місцево або метастатичним раком молочної залози, отримали раніше не менше двох різних режимів хіміотерапії з приводу поширеного захворювання. Попередня терапія повинна включати антрацикліни і таксани, за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися дані препарати.

Протипоказання

гіперчутливість до ерібуліну або якого-небудь з допоміжних речовин;

тяжка печінкова недостатність (відсутність даних щодо застосування);

тяжка ниркова недостатність (відсутність даних щодо застосування);

вагітність і період грудного вигодовування;

вік до 18 років.

З обережністю: синдром вродженого подовження інтервалу QT, захворювання серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, брадикардія), електролітний дисбаланс (наприклад гіпокаліємія, гіпомагніємія), одночасний прийом ЛЗ, які подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмические IA і III класів).

Даних про застосування препарату халава у вагітних немає. У доклінічних дослідженнях ерібулін надавав ембріотоксичну, фетотоксіческое і тератогенну дію. Халава не слід застосовувати при вагітності.

Даних про проникнення ерібуліна або його метаболітів у грудне молоко людини або тварин немає. Оскільки ризик для новонароджених і грудних дітей не може бути виключений, халава не слід застосовувати в період грудного вигодовування.

Спосіб застосування та дози

В / в.

Лікування препаратом халава слід проводити тільки під контролем лікаря, який має відповідний досвід застосування цитотоксичних ЛЗ.

Протиблювотні засоби рекомендуються у разі виникнення у пацієнта нудоти і блювоти.

Рекомендована доза препарату халава становить 1,4 мг / м². Дана доза вводиться в / в протягом 2-5 хв в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу.

Відстрочення введення чергової дози в ході терапії

Введення препарату халава в 1-й або 8-й день необхідно відкласти при наявності будь-якого з наступних станів:

- абсолютне число нейтрофілів (АЧН) lt; 1·10⁹/ Л;

- кількість тромбоцитів lt; 75·10⁹/ Л;

- негематологічна токсичність 3-й або 4-го ступеня.

Введення препарату халава на 8-й день циклу може бути відкладено максимум на 1 тиждень.

- якщо до 15-го дня токсичні прояви не розв'язалися або їх вираженість не зменшилася до 2-го ступеня і менш, введення чергової дози препарату слід пропустити;

- у разі дозволу або зниження вираженості токсичних проявів до 2-го ступеня або нижче до 15-го дня препарат халава повинен вводитися в зменшеній дозі, при цьому проведення наступного циклу лікування має бути розпочато не раніше ніж через 2 тижні.

Зниження дози в ході лікування

Рекомендації щодо розрахунку дози при поновленні терапії наведені в таблиці.

Таблиця

Рекомендації щодо зниження дози препарату халава

Після зниження дози через токсичність її зворотне підвищення в наступних циклах не рекомендується.

Не потрібно спеціальних дій у разі відміни лікування препаратом халава.

Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю. Рекомендована доза препарату халава для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А по Чайлд-Пью) становить 1,1 мг / м² в / в протягом 2-5 хв в 1-й і 8-й дні 21-денного лікувального циклу. Рекомендована доза препарату халава для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлд-П'ю) становить 0,7 мг / м² в / в протягом 2-5 хв в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу терапії.

Досвід застосування препарату халава у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлд-П'ю) відсутня.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю. Спеціальних рекомендацій зі зміни дози у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю немає. Рекомендована доза препарату халава для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Cl креатиніну - 30-50 мл / хв) становить 1,1 мг / м² в / в протягом 2-5 хв в 1-й і 8-й дні 21-денного лікувального циклу.

Безпека застосування препарату халава у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну lt; 30 мл / хв) не вивчалась.

Застосування у дітей. Дані щодо безпеки та ефективності препарату халава у пацієнтів молодше 18 років відсутні.

Застосування в осіб похилого віку. Спеціальних рекомендацій для осіб похилого віку зі зміни дози не передбачено.

Інструкції з розведення препарату перед введенням

Препарат халава розводять в асептичних умовах не більше ніж в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Препарат не можна змішувати з іншими ЛЗ, а також розводити в 5% розчині глюкози.

Перед введенням слід забезпечити хороший доступ до периферичних венах або до центральної вені. Халава не робить подразнюючої або некротизуючого дії у місці введення. У разі екстравазації лікування повинно бути симптоматичним.

Побічна дія

Для позначення частоти небажаних явищ використовується наступна класифікація: дуже часто (ge; 1/10 випадків); часто (ge; 1/100, lt; 1/10); нечасто (ge; 1/1000, lt; 1/100); рідко (ge; 1/10000, lt; 1/1000); дуже рідко (lt; 1/10000) і невідомо (частота не може бути визначена за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто - фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія.

З боку метаболізму: дуже часто - зниження апетиту; часто - гіпокаліємія, гіпомагніємія, зневоднення, гіперглікемія, гіпофосфатемія.

Психічні порушення: часто - безсоння, депресія.

З боку нервової системи: дуже часто - периферична нейропатія (сенсорна, моторна і сенсомоторна нейропатія), парестезії, полінейропатія (включаючи демієлінізуючих полінейропатію), головний біль; часто - дисгевзія, запаморочення, гіпестезія, летаргія, нейротоксичність.

З боку органа зору: часто - підвищення сльозовиділення, кон'юнктивіт.

З боку органів слуху та лабіринтові порушення: часто - запаморочення, пов'язане з порушенням вестибулярного апарату; нечасто - дзвін у вухах.

З боку ССС: часто - припливи, тахікардія; нечасто - тромбоз (включаючи тромбоз глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії).

З боку органів дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто - задишка, кашель, орофарингеальна біль, носова кровотеча, ринорея, назофарингіт, риніт, інфекція верхніх дихальних шляхів; нечасто - інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку ШКТ: дуже часто - нудота, запор, діарея, блювота; часто - стоматит, сухість ротової порожнини, диспепсія, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, виразка слизової оболонки ротової порожнини, кандидоз порожнини рота, здуття живота.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - підвищення активності АЛТ і АСТ в крові; нечасто - порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто - дизурія, гематурія, протеїнурія, ниркова недостатність, інфекція сечовивідних шляхів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - алопеція; часто - висип, свербіж, ураження нігтів, нічна пітливість, долонно-підошовна еритродизестезія, сухість шкіри, еритема, гіпергідроз; нечасто - ангіоневротичнийнабряк.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто - артралгія, міалгія; часто - біль у кінцівках, м'язовий спазм, м'язова слабкість, м'язовий біль, біль у спині, біль у грудях, біль у кістках.

Інші: дуже часто - стомлюваність і астенія, гарячка; часто - запалення слизових оболонок, набряки, озноб, грипоподібний синдром, зниження маси тіла, приєднання вторинних інфекцій; нечасто - пневмонія, нейтропенічний сепсис, герпес слизової оболонки порожнини рота, оперізувальний лишай.

Передозування

Симптоми: в одному з випадків передозування пацієнту помилково було введено 8,6 мг препарату халава (приблизно в 4 рази вище запланованої дози), в результаті чого розвинулася реакція гіперчутливості 3-го ступеня на 3-й день і нейтропенія 3-го ступеня - на 7 й.

Лікування: обидві небажані реакції розв'язалися за допомогою підтримуючої терапії. Антидот при передозуванні препаратом халава невідомий. У разі передозування рекомендується постійне спостереження за пацієнтом і використання симптоматичної терапії.