Алімта

Інструкція по застосуванню - Алімта

Перед покупкою ліків Алімта уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату Алімта. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити Алімта, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Протипухлинний препарат, антиметаболит. Пеметрексед є антагоністом фолієвої кислоти, чинним на багато мішені її метаболізму і ингибирующим in vitro тіміділатсінтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR), гліцінамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є ключовими фолат-залежними ферментами при біосинтезі тімідінових та пуринових нуклеотидів. Пеметрексед надходить в клітини за допомогою переносника відновлених фолатів і білкових фолат-зв'язуючих транспортних систем. Поступаючи в клітку, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється в поліглутаматние форми за допомогою ферменту фолілполіглутаматсінтетази.

Поліглутаматние форми затримуються в клітинах і є більш потужними інгібіторами TS і GARFT. Поліглутамінірованіе - це процес, залежний від часу і концентрації, який зустрічається в пухлинних клітинах і в меншій мірі в нормальних тканинах. У поліглутамінірованних метаболітів збільшений період напіввиведення, внаслідок цього збільшується дія препарату в пухлинних клітинах.

При комбінованому застосуванні пеметрекседу та цисплатину в дослідженнях in vitro спостерігався синергізм протипухлинної дії.

Фармакокінетика

Розподіл

У рівноважному стані V_d пеметрекседу становить 9 л / м². Зв'язування з білками плазми - близько 81%.

Метаболізм

Пеметрексед обмежено піддається метаболізму в печінці.

Виведення

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл / хв, T_1/2 з плазми становить 3.5 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У перші 24 годин після введення 70-90% препарату виводиться нирками у незміненому вигляді.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

При нирковій недостатності тяжкого ступеня зв'язування з білками плазми не змінюється.

Показання

- місцево-поширений або метастатичний неплоскоклеточний недрібноклітинний рак легені;

- злоякісна мезотеліома плеври.

Режим дозування

Препарат вводять в / в крапельно протягом 10 хв.

Місцево-поширений або метастатичний неплоскоклеточний недрібноклітинний рак легені

Перша лінія терапії. Комбіноване лікування з цисплатином: рекомендована доза препарату Алімта^® - 500 мг / м² в перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводять в дозі 75 мг / м² на тлі гідратації приблизно через 30 хв після введення препарату Алімта^® в перший день кожного 21-денного циклу.

Підтримуюча хіміотерапія у хворих з відсутністю прогресування після першої лінії терапії, заснованої на препаратах платини. Монотерапія: рекомендована доза препарату Алімта^® - 500 мг / м² в перший день кожного 21-денного циклу.

Друга лінія терапії. Монотерапія: рекомендована доза препарату Алімта^® - 500 мг / м² в перший день кожного 21-денного циклу.

Злоякісна мезотеліома плеври

Комбіноване лікування з цисплатином: рекомендована доза препарату Алімта^® - 500 мг / м² в перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводять в дозі 75 мг / м² на тлі гідратації приблизно через 30 хв після введення препарату Алімта^® в перший день кожного 21-денного циклу.

Рекомендації перед початком застосування препарату Алімта^®

Призначення дексаметазону (або аналога) в дозі 4 мг 2 рази / добу за 1 день до початку лікування препаратом Алімта^®, в день введення і подальший день після введення Алімта знижує частоту і вираженість шкірних реакцій.

Для зменшення токсичності препарату пацієнтам, які отримують Пемнат, слід призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту в добовій дозі. Фолієву кислоту в добовій дозі (від 350 мкг до 1000 мкг, в середньому 400 мкг) слід призначати як мінімум 5 днів протягом 7 днів перед першим введенням Алімта, під час всього циклу лікування і протягом 21 дня після останнього введення Алімта. Пацієнтам також необхідно одноразово ввести вітамін В₁₂ в дозі 1000 мкг в / м в період 7 днів перед першим введенням Алімта і потім через кожні 3 цикли після початку лікування. Наступні введення вітаміну В₁₂ в тій же дозі можна проводити в день введення Алімта.

Спостереження

Для всіх пацієнтів, які отримують пеметрексед, рекомендується проводити спостереження перед введенням кожної дози за загальним клінічним аналізом крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Для оцінки функцій нирок і печінки перед кожним введенням пеметрекседу слід проводити біохімічний аналіз крові.

Перед початком кожного циклу хіміотерапії абсолютне число нейтрофілів має становити ge; 1500 клітин / мкл, число тромбоцитів - ge; 100 000 клітин / мкл, рівень загального білірубіну - le; 1.5 рази від верхньої межі норми, рівень ЛФ, АСТ, АЛТ le; 3 разів від ВМН або le; 5 разів від верхньої межі норми при наявності метастазів у печінці.

Рекомендації щодо зниження дози препарату Алімта^®

Корекцію дози перед повторними курсами слід проводити з урахуванням найбільш низького порога гематологічних показників або максимально вираженою негематологічної токсичності протягом попереднього циклу лікування.

Лікування може бути відстрочене через проявів токсичності. У міру відновлення лікування слід продовжувати відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, які відносяться до застосування пеметрекседу в монотерапії або в комбінації з цисплатином.

У разі гематологічної токсичності рекомендована корекція дози Алімта і цисплатину представлена в таблиці 1.

^a ці критерії відповідають визначенню кровотечі ge; ступеня 2 відповідно до критеріїв загальної токсичності Національного Інституту раку (NCI-CTC).

При розвитку негематологічної токсичності (виключаючи нейротоксичність) ge; 3 ступеня (за винятком підвищення рівня трансаміназ 3 ступеня) терапію необхідно відкласти до відновлення показників, що відповідають рівню перед початком лікування. Далі терапію слід продовжувати відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 2.

^a Згідно з критеріями NCI-CTC

^b виключаючи нейротоксичність

У разі нейротоксичности рекомендована корекція дози Алімта і цисплатину представлена в таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступеня лікування необхідно відмінити.

Лікування Пемнатом слід відмінити, якщо у пацієнта відзначається гематологічна та негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня після зниження доз або негайно відмінити при наявності нейротоксичности 3 або 4 ступеня.

Дані про підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів у віці 65 років і старше відсутні. Режим зниження доз відповідає загальним рекомендаціям.

У пацієнтів з порушенням функції нирок при КК не менше 45 мл / хв корекції дози та режиму введення препарату не потрібно. При КК менше 45 мл / хв застосування Алімта не рекомендується (у зв'язку з недостатністю даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів).

Недостатньо даних щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки з підвищенням вмісту білірубіну більш ніж в 1.5 рази від верхньої межі норми, або підвищенням активності трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (при відсутності метастазів у печінці), або більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми (при наявності метастазів у печінці).

Рекомендації по приготуванню розчину для інфузій

Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду.

Для отримання розчину для інфузій вміст флакона (100 мг) розчиняють в 4.2 мл 0,9% розчину натрію хлориду (без консервантів) до концентрації 25 мг / мл. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин повинен бути прозорим; допустимо зміна кольору розчину від безбарвного до жовтуватого або зеленувато-жовтого кольору.

Відповідний обсяг отриманого розчину пеметрекседу слід додатково розвести до 100 мл 0,9% розчином натрію хлориду.

Перед введенням розчин препарату необхідно оглянути на наявність частинок та зміну кольору.

Т.к. Алімта^® і рекомендований розчинник не містять антимікробних консервантів, отриманий розчин для введення необхідно використати протягом 24 годин після розведення при зберіганні при температурі 2-8 ° C або 15-25 ° С. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Побічна дія

Побічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом з додаванням фолієвої кислоти і вітаміну В₁₂, представлені у відповідності з наступною частотою: дуже часто (ge; 10%), часто (ge; 1% і lt; 10%), нечасто (lt; 1% і ge; 0.1%), рідко (lt; 0.1%).

З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія; часто - тромбоцитопенія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, анорексія, стоматит / фарингіт, діарея; часто - підвищення активності АЛТ і АСТ, запалення слизових оболонок ШКТ, запор, диспепсія, біль у животі; нечасто - підвищення активності ГГТ, езофагіт; рідко - коліт, гепатит.

Дерматологічні реакції: дуже часто - висип / лущення; часто - свербіж шкіри, алопеція, мультиформна еритема.

З боку периферичної нервової системи: часто - сенсорна або моторна невропатія.

З боку органів чуття: часто - порушення смаку.

З боку сечовидільної системи: часто - підвищення рівня сироваткового креатиніну, зниження кліренсу креатиніну, зниження клубочкової фільтрації, ниркова недостатність.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - суправентрикулярна аритмія. Серйозні серцево-судинні та цереброваскулярні побічні явища, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, минуще порушення мозкового кровообігу, спостерігалися нечасто при застосуванні пеметрекседу в комбінації з іншими протипухлинними препаратами, при цьому в основному у пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних порушень.

Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто - лихоманка, фебрильна нейтропенія, підвищення температури, зневоднення, набряки, кон'юнктивіт, підвищена сльозотеча, алергічні реакції і приєднання вторинних інфекцій, кропив'янка; нечасто - інтерстиціальний пневмоніт.

За результатами клінічних досліджень приблизно у 1% пацієнтів відзначали розвиток сепсису, в деяких випадках з летальним результатом.

Постмаркетингові дані

Рідко: набряки, у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію, відзначалися випадки повторного розвитку шкірних реакцій, подібних променевим (анамнестична реакція на опромінення) при подальшому призначенні пеметрекседу, також були зареєстровані випадки буллезного дерматиту, що включають синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, в деяких випадках з летальним результатом; дуже рідко - ішемія кінцівок, в деяких випадках з розвитком некрозу.

Протипоказання

- мієлосупресія (абсолютна кількість нейтрофілів lt; 1500 / мкл, тромбоцитів lt; 100 000 / мкл);

- виражена ниркова недостатність (КК lt; 45 мл / хв);

- одночасне застосування з вакциною для профілактики жовтої лихоманки;

- вагітність;

- лактація;

- дитячий вік (відсутність даних з безпеки та ефективності);

- підвищена чутливість до пеметрекседу або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

З обережністю слід застосовувати препарат при порушенні функції печінки; при важких захворюваннях серцево-судинної системи, в т.ч. інфаркті міокарда та порушення мозкового кровообігу.

Вагітність і лактація

Препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації.

Під час терапії препаратом Алімта^® і як мінімум протягом 6 місяців після необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Особливі вказівки

Препарат Алімта^® повинен призначати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Мієлосупресія є дозолімітуючим токсичністю пеметрекседу.

Перед кожним введенням Алімта необхідно проводити загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів.

Для оцінки функції нирок і печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові.

Перед початком застосування препарату абсолютна кількість нейтрофілів має становити ge; 1500 / мкл, тромбоцитів ge; 100 000 / мкл.

Призначення фолієвої кислоти і вітаміну В₁₂ знижує токсичність пеметрекседу та необхідність редукції дози при гематологічної і негематологічної токсичності 3-4 ступеня, таких як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3-4 ступеня.

Призначення дексаметазону (або його аналога) в дозі 4 мг 2 рази / добу за 1 день до початку лікування пеметрекседом, в день введення і подальший день після введення пеметрекседу знижує частоту і вираженість дерматологічних реакцій.

Вплив наявності випоту в серозних порожнинах (асциту або плевриту) на дію пеметрекседу остаточно не відомо. У пацієнтів з випотом в серозних порожнинах, що перебувають у стабільному стані, не було відзначено відмінностей у концентраціях пеметрекседу в плазмі, що вводиться в стандартній дозі, або його кліренсу у порівнянні з пацієнтами без такого випоту. Таким чином, слід розглянути можливість дренування випоту перед початком лікування пеметрекседом, однак це не є обов'язковою умовою.

Під час терапії пеметрекседом і як мінімум протягом 6-ти місяців після необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Вплив пеметрекседу на здатність до керування транспортними засобами не вивчено. Однак пеметрексед може викликати підвищену стомлюваність, у зв'язку з чим пацієнти повинні дотримуватися обережності при роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги.

Передозування

Симптоми: можливе пригнічення кістковомозкового кровотворення, що виявляється нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією; приєднання вторинних інфекцій, діарея, запалення слизових оболонок, висип.

У разі підозри на передозування препарату слід регулярно контролювати загальний аналіз крові.

Лікування: симптоматичне, включаючи негайне застосування кальцію фолінату або фоліновоїкислоти.

Лікарська взаємодія

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед активно секретується допомогою ОАТ3 (переносник органічних аніонів людини 3 типу).

Спільне застосування з нефротоксичними препаратами (такими як аміноглікозиди, "петльові" діуретики, платиновмісні препарати, циклоспорин) та / або речовинами, що виводяться нирками допомогою канальцевоїсекреції (наприклад, пробенецид) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що пеметрексед мінімально взаємодіє з препаратами, які метаболізуються ізоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокінетика пеметрекседу не змінюється при застосуванні фолієвої кислоти всередину, вітаміну В₁₂ в / м і при комбінованому застосуванні c цисплатином. Загальний кліренс платини чи не порушується при застосуванні пеметрекседу.

Застосування НПЗП у високих дозах одночасно з терапією пеметрекседом навіть у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ge; 80 мл / хв) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу та посилення його побічної дії.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 45-79 мл / хв) не рекомендується застосування НПЗЗ з коротким T_1/2 протягом 2 днів перед застосуванням Алімта, в день застосування та протягом 2 днів після застосування.

Зважаючи на відсутність даних про можливу взаємодію між Пемнатом і НПЗЗ з великим T_1/2, всі пацієнти, які отримують НПЗЗ, повинні перервати їх застосування мінімум за 5 днів перед застосуванням Алімта, в день застосування та протягом 2 днів після застосування. Якщо потрібно спільне призначення НПЗЗ, пацієнтам необхідний суворий моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та токсичності з боку ШКТ.

При одночасному застосуванні з живими ослабленими вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних / несприятливих ефектів та / або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини.

При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами слід регулярно контролювати MHO.

Фармацевтична взаємодія

Пеметрексед несумісний з розчином Рінгера-лактату і розчином Рінгера.

Сумісне призначення пеметрекседу з іншими препаратами і розчинами не досліджене і тому не рекомендується.

Умови відпустки з аптек

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 15 ° до 25 ° С. Термін придатності - 2 роки.

Приготований розчин слід зберігати при температурі від 2 ° до 8 ° C або від 15 ° до 25 ° С не більше 24 год.