Авастин

Інструкція по застосуванню - Авастином

Перед покупкою ліків Авастином уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату Авастин. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити Авастином, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Авастин^® (Бевацизумаб) - рекомбінантні гіперхімерное (гуманізувати, наближене до людського) моноклональних антитіл, яке селективно зв'язується з біологічно активним чинником росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor - VEGF) і нейтралізує його. Авастин^® інгібує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарність ділянками гіперхімерного антитіла миші, які зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної ДНК в системі для експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 тисяч дальтон. Введення бевацизумабу приводить до придушення метастатичного прогресування захворювання і зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози і передміхурової залози.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенний і мутагенний потенціал препарату Авастин^® не вивчалось.

При введенні тваринам препарату Авастин^® спостерігалося ембріотоксичну і тератогенну дію.

У активно зростаючих тварин з відкритими зонами росту застосування препарату Авастин^® асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.

В експериментах на тваринах виявлено, що препарат Авастин^® уповільнює реепітелізація ран.

Фармакокінетика

Вивчалася фармакокінетика препарату Авастин^® після в / в введення у різних дозах (0.1-10 мг / кг щотижня; 3-20 мг / кг кожні 2 чи 3 тижні; 5 мг / кг кожні 2 тижні або 15 мг / кг кожні 3 тижні) у пацієнтів з різними солідними пухлинами.

Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двухкамерной моделлю.

Розподіл препарату Авастин^® характеризується низьким кліренсом, низьким обсягом рапределеніе в центральній камері (V_з) І тривалий період напіввиведення (T_1/2), Що дозволяє домогтися підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату в плазмі при введенні 1 раз в 2-3 тижні.

Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну і на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинної масою в порівнянні з пацієнтами з середніми значеннями альбуміну і пухлинної маси.

Розподіл

V_з складає 2.73 л у жінок і 3.28 л у чоловіків, що відповідає обсягу розподілу IgG та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичної камері (V_р) Становить 1.69 л і 2.35 л у жінок і чоловіків відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків V_з на 20% більше, ніж у жінок.

Метаболізм

Після одноразового в / в введення ¹²⁵I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природного IgG молекули, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу відповідає метаболізму і виведенню ендогенного IgG, тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий T_1/2.

Виведення

Фармакокінетика бевацизумабу в діапазоні доз від 1.5 до 10 мг / кг на тиждень має лінійний характер.

Кліренс бевацизумабу становить 0.188 л / добу у жінок і 0.220 л / добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більше, ніж у жінок. Згідно двухкамерной моделі T_1/2 для жінок становить 18 діб, для чоловіків - 20 діб.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку (старше 65 років)

Не виявлено значимого відмінності фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку.

Діти та підлітки

Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей і підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між V_d і кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків і дорослих пацієнтів з солідними пухлинами.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчалась, тому нирки і печінка не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу.

Показання

- метастатический колоректальний рак: в комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідинами;

- місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози: в якості першої лінії терапії в комбінації з паклітакселом;

- поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклеточний недрібноклітинний рак легені: в якості першої лінії терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини;

- Найпоширеніший і / або метастатичний нирково-клітинний рак: в якості першої лінії терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2a;

- глиобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ): у монотерапії або в комбінації з іринотеканом у хворих при рецидив гліобластоми або прогресуванні захворювання;

- епітеліальний рак яєчника, маткової труби і первинний рак очеревини: в якості першої лінії терапії в комбінації з карбоплатином і паклітакселом при поширеному (IIIВ, IIIC і IV стадії за класифікацією FIGO) епітеліальному раку яєчника, маткової труби і первинному раку очеревини.

Режим дозування

Авастин^® вводять тільки в / в крапельно; вводити препарат в / в струменевий можна!

Авастин^® не призначений для інтравітреального введення.

Авастин^® фармацевтичні несумісний з розчинами глюкози.

Необхідну кількість препарату Авастин^® розводять до необхідного обсягу 0.9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготованому розчині повинна знаходитися в межах 1.4-16.5 мг / мл.

Початкову дозу препарату вводять в / в у вигляді інфузії протягом 90 хв після хіміотерапії, наступні дози можна вводити до або після хіміотерапії. Якщо перша інфузія добре переноситься, то другу інфузію можна проводити протягом 60 хв. Якщо інфузія протягом 60 хв добре переноситься, то всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хв.

Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через небажаних явищ. У разі необхідності лікування препаратом Авастин^® слід повністю або тимчасово припинити.

Стандартний режим дозування

Метастатичний колоректальний рак

В якості терапії першої лінії: 5 мг / кг 1 раз на 2 тижні або 7.5 мг / кг 1 раз на 3 тижні у вигляді в / в інфузії, тривало.

В якості терапії другої лінії: 10 мг / кг 1 раз на 2 тижні або 15 мг / кг 1 раз на 3 тижні у вигляді в / в інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Авастин^® слід припинити.

Місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози

Препарат призначають у дозі 10 мг / кг 1 раз на 2 тижні у вигляді в / в інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Авастин^® слід припинити.

Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклеточний недрібноклітинний рак легені

Авастин^® призначають додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин^®продовжується у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Авастин^® слід припинити.

Рекомендовані дози:

- 7.5 мг / кг 1 раз на 3 тижні у вигляді в / в інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину;

- 15 мг / кг 1 раз на 3 тижні у вигляді в / в інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину.

Поширений і / або метастатичний нирковоклітинний рак

Препарат призначають у дозі 10 мг / кг 1 раз на 2 тижні у вигляді в / в інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Авастин^® слід припинити.

Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ)

Препарат призначають у дозі 10 мг / кг 1 раз на 2 тижні у вигляді в / в інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Авастин^® слід припинити.

Епітеліальний рак яєчника, маткової труби і первинний рак очеревини

Препарат призначають у дозі 15 мг / кг 1 раз на 3 тижні у вигляді в / в інфузії.

Авастин^® призначається додатково до карбоплатину і паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин^® продовжується у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авастин^® - 15 місяців або до появи ознак прогресування захворювання (залежно від того, що станеться раніше).

Режим дозування у особливих груп пацієнтів

У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) корекції дози не потрібно.

Безпека та ефективність застосування бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась.

Безпека та ефективність застосування бевацизумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалась.

Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей і підлітків не встановлені.

Інструкції із застосування, обігу і знищення препарату

Перед застосуванням розчин необхідно оглянути на наявність механічних включень і зміни кольору.

Авастин^® не містить протимікробної консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготованого розчину і використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується відразу, то час і умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача.

Зберігати приготовлений розчин можна не більше 24 годин при температурі від + 2 ° до + 8 ° С, якщо розведення проводять у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину (в 0.9% розчині натрію хлориду) зберігаються протягом 48 годин при температурі від + 2 ° до + 30 ° С. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, тому він не містить консервантів.

Попадання лікарського препарату разом з відходами в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.

Побічна дія

Найбільш серйозні побічні дії: перфорації ШКТ, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі / кровохаркання (частіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія.

У пацієнтів, які отримували Авастин^®, найбільш часто спостерігалися: підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея і біль у животі.

Підвищення артеріального тиску і розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер.

Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами по всьому показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (ge; 10%), часто (ge; 1% - lt; 10%).

Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно з найбільшою частотою виникнення. В рамках однієї категорії частоти небажані реакції представлені в порядку зниження серйозності. Деякі з перерахованих небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, долонно-підошовний синдром при терапії капецитабіном і периферична сенсорна невропатія при терапії паклітакселом або оксаліплатином); проте не можна виключити погіршення стану при терапії препаратом Авастин^®.

Інфекційні захворювання: часто - сепсис, абсцес, інфекції.

З боку системи кровотворення: дуже часто - фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто - анемія.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - анорексія; часто - дегідратація.

З боку нервової системи: дуже часто - периферична сенсорна невропатія, дисгевзія, головний біль, дизартрія; часто - інсульт, синкопе, сонливість.

З боку органа зору: дуже часто - захворювання очей, підвищена сльозотеча.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення артеріального тиску; часто - застійна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча.

З боку дихальної системиДуже часто - задишка, носова кровотеча, риніт; часто - легенева тромбоемболія, гіпоксія.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання, запор, стоматит, ректальні кровотеча; часто - перфорація ШКТ, непрохідність кишечника, кишкова непрохідність обтураційна, біль у животі, гастроінтестинальні розлади.

З боку ендокринної системи: дуже часто - недостатність функції яєчників.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто - долонно-підошовний синдром.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія; часто - м'язова слабкість, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто - протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів.

Загальні розлади: дуже часто - астенія, підвищена втома, пірексія, біль, запалення слизової оболонки; часто - летаргія.

З боку лабораторних показників: з терапією препаратом Авастин^® можуть бути асоційовані зниження числа нейтрофілів, зниження числа лейкоцитів і присутність білка в сечі.

Наступні порушення в лабораторних показниках 3 і 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC спостерігалися у пацієнтів, які отримували Авастин^®, частіше, ніж у групі порівняння (gt; 2%): гіперглікемія, зниження гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення протромбінового часу, збільшення MHO.

Постмаркетингове спостереження

З боку нервової системи: рідко - синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії; дуже рідко - гіпертензивна енцефалопатія.

З боку судин: ниркова тромботична мікроангіопатія, клінічно проявляється протеїнурією (частота виникнення невідома).

З боку дихальної системи: часто - дисфония; перфорація носової перегородки (частота виникнення невідома), легенева гіпертензія (частота виникнення невідома).

З боку травної системи: гастроинтестинальная виразка (частота виникнення невідома).

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: перфорація жовчного міхура (частота виникнення невідома).

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота виникнення невідома); з наступними можливими одночасними проявами: задишка / утруднення дихання, приливи / почервоніння / висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота / блювання.

З боку органа зору (Повідомлялося після інтравітреального введення, яка не зареєстрована): інфекційний ендофтальміт (частота виникнення невідома), в деяких випадках призвів до стійкої сліпоти. В одному випадку повідомлялося про екстарокулярном поширенні інфекції з розвитком менінгоенцефаліту; інтраокулярні запальні захворювання (у деяких випадках призвели до стійкої сліпоти), такі як асептичний ендофтальміт, увеїт і вітрео (частота виникнення невідома); відшарування сітківки (частота виникнення невідома); відшарування пігментного епітелію сітківки (частота виникнення невідома); підвищення внутрішньоочного тиску (частота виникнення невідома); інтраокулярні крововиливи, такі як крововиливу в склоподібне тіло або крововиливу в сітківку (частота виникнення невідома); субкон'юнктивальні крововиливи (частота виникнення невідома). Після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин^® пацієнтам з вологою формою вікової макулярної дегенерації сітківки в порівнянні з зареєстрованим лікуванням спостерігався підвищений ризик інтраокулярного запалення (частота нових випадків 0.46 на 100 пацієнтів-років; препарат порівняння 0.26 на 100 пацієнтів-років); підвищений ризик необхідності проведення хірургічного лікування катаракти (частота нових випадків 6.33 на 100 пацієнтів-років; препарат порівняння 5.64 на 100 пацієнтів-років).

Отримано повідомлення про численні випадки розвитку серйозних небажаних явищ з боку органу зору, включаючи інфекційний ендофтальміт та інші запальні захворювання очей після застосування різних невалідірованних методів приготування, зберігання та поводження з препаратом Авастин^®. У ряді випадків мало місце серйозне запалення ока, що призвело до сліпоти, що виникало при інтравітреального введення іншого протипухлинного хіміотерапевтичного препарату, призначеного для в / в введення.

Системні порушення (Повідомлялося після інтравітреального введення, яка не зареєстрована):

Після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин^® пацієнтам з вологою формою вікової макулярної дегенерації сітківки в порівнянні з зареєстрованим лікуванням спостерігався підвищений ризик геморагічного інсульту (частота нових випадків 0.41 на 100 пацієнтів-років; препарат порівняння 0.26 випадків на 100 пацієнтів-років); підвищений ризик загальної смертності (частота нових випадків 6.03 на 100 пацієнтів-років; препарат порівняння 5.51 на 100 пацієнтів-років).

Додатково, після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин^® пацієнтам з вологою формою вікової макулярної дегенерації сітківки в порівнянні з зареєстрованим лікуванням спостерігався підвищений ризик серйозних системних небажаних явищ, більшість з яких призвели до госпіталізації (частота нових випадків 24.1%; препарат порівняння 19%).

З боку кістково-м'язової системи: остеонекроз щелепи (в основному у пацієнтів, які отримували супутню терапію бисфосфонатами або отримували терапію бисфосфонатами раніше)

Протипоказання

- підвищена чутливість до бевацизумабу або будь-якого іншого компоненту препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або до інших рекомбінантним людським або наближеним до людських антитіл;

- ниркова і печінкова недостатність (ефективність і безпека застосування не встановлені);

- вагітність;

- період годування груддю;

- дитячий вік (ефективність і безпека не встановлені).

З обережністю слід призначати препарат при артеріальній тромбоемболії в анамнезі; пацієнтам старше 65 років; при вродженому геморрагическом діатезі і набутою коагулопатии; при прийомі повних доз антикоагулянтів для лікування тромбоемболії до ініціації терапії препаратом Авастин^®; при клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ІХС або застійна серцева недостатність в анамнезі); при артеріальній гіпертеізіі; при венозної тромбоемболії; при загоєнні ран; при кровотечі / кровохарканні; при шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; при синдромі оборотної задньої лейкоенцефалопатії; при нейтропенії; при протеїнурії.

Вагітність і лактація

Препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період годування груддю.

Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин^® і як мінімум протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Авастин^® може порушувати фертильність у жінок. Нові випадки недостатності функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс і більше, рівень ФСГge; 30 мМО / мл, негативний тест на вагітність з визначенням β-ХГЧ В сироватці) реєструвалися частіше у пацієнток, які отримували бевацизумаб. У більшості пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії препаратом Авастин^®. Віддалені ефекти терапії препаратом Авастин^® на фертильність невідомі.

Перед призначенням препарату Авастин^® необхідно обговорити методи збереження фертильності з жінками дітородного віку.

Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авастин^® і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авастин^®.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Авастин^® можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії.

У пацієнтів, які отримують Авастин^®, існує підвищений ризик розвитку перфорації ШКТ і жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації ШКТ (у менше 1% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози або неплоскоклеточним недрібноклітинний рак легені і у 2% пацієнтів з метастатичним колоректальний, метастатичним нирково-клітинним раком або у пацієнток з раком яєчників, які отримували Авастин^® в першій лінії терапії), в т.ч. і фатальні (у 0.2-1% всіх пацієнтів, які отримували Авастин^®, що становить 1/3 всіх важких випадків). Також спостерігалися випадки перфорації ШКТ і у пацієнтів з рецидивуючою гліобластомою. Клінічна картина перфораций ШКТ відрізнялася за тяжкості і варіювала від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфораций з абсцесом черевної порожнини і летальним результатом. У деяких випадках мало місце вихідне внутрішньочеревне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикулита або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрибрюшинного запалення і перфорацій ШКТ і терапією препаратом Авастин^® не встановлена. При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авастин^® слід припинити.

У пацієнтів, які отримують Авастин^®, існує підвищений ризик утворення свищів. При терапії препаратом Авастин^® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи випадки з летальним результатом. Свищі ШКТ найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальний рак (до 2% пацієнтів), рідше при інших локалізаціях пухлини. Нечасто (ge; 0.1-lt; 1%) реєструвалися випадки утворення свищів інших локалізацій (Бронхоплевральние, урогенітальні, біліарние) при застосуванні препарату Авастин^® за різними показниками. Випадки утворення свищів реєструвалися і при постмаркетингових спостереженнях. Освіта свищів частіше спостерігається в перші 6 місяців терапії препаратом Авастин^®, але може виникати як через 1 тиждень, так і через 1 рік і пізніше після початку терапії.

При виникненні трахео-езофагеального свища або свища будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин^® слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження використання препарату Авастин^® у пацієнтів з норицями інших локалізацій. При виникненні внутрішньої свища, що не проникає в ШКТ, слід розглянути питання про відміну препарату Авастин^®.

У пацієнтів, які отримують Авастин^®, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо пов'язаних з пухлиною. Авастин^® слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні препарату Авастин^® по всіх свідченнями складає 0.4-5% порівняно з 0-2.9% при хіміотерапії. Найчастіше кровотечі були пов'язані з пухлиною або були невеликими слизисто-шкірними (наприклад, носова кровотеча).

Слизисто-шкірні кровотечі спостерігалися у 50% пацієнтів, які отримували Авастин^®. Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, дозволено без медичного втручання і не вимагали зміни режиму дозування препарату Авастин^®. Частота невеликих слизисто-шкірних кровотеч (наприклад, носової кровотечі) залежить від дози препарату. Рідше виникали невелика кровоточивість ясен або вагінальні кровотечі.

Кровотечі, пов'язані з пухлиною: рясні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання спостерігалися в основному при недрібноклітинному раку легені. Прийом противоревматических / протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, освіта каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч / кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлена статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Ризик розвитку легеневих кровотеч / кровохаркання у пацієнтів з виразно встановленим плоскоклітинний гістологічним типом пухлини або переважно плоскоклітинний гістологічним типом пухлини невідомий.

У 9% пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, крім переважно плоскоклітинного гістологічного типу пухлини, і отримували Авастин^® в комбінації з хіміотерапією, спостерігалися геморагічні явища будь-якого ступеня тяжкості в порівнянні з 5% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Явища 3-5 ступеня тяжкості спостерігалися у 2.3% пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з хіміотерапією, і менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Рясні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання можуть виникати раптово, а 2/3 серйозних випадків закінчуються летальним результатом.

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, які отримують препарат Авастин^®, існує підвищений ризик утворення серйозних легеневих кровотеч / кровохаркання, в деяких випадках з фатальним результатом. Пацієнти, нещодавно мали кровотечу / кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати Авастин^®.

У пацієнтів з колоректальний рак можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, в т.ч. ректальні кровотеча і мелена.

Рідко спостерігалися кровотечі при інших типах пухлин і включали випадки кровотечі в ЦНС у пацієнтів з метастатичним ураженням ЦНС і у пацієнтів з гліобластомою.

Частота виникнення кровотеч в ЦНС у пацієнтів з лікувалися метастазами в ЦНС, які отримували Авастин^®, докладно не вивчалася. В даний час є відомості про те, що у 3 з 91 (3.3%) пацієнтів з пухлинами різної локалізації та метастазами в ЦНС виникли кровотечі в ЦНС 4 ступеня тяжкості при терапії бевацизумабом. У 1 з 96 (1%) пацієнтів, що не отримували бевацизумаб, розвинулося кровотеча в ЦНС 5 ступеня тяжкості. При аналізі даних, отриманих від 83 пацієнтів з лікуванням метастазами в ЦНС, зареєстровано 1 випадок кровотечі в ЦНС 2 ступеня тяжкості (1.2%).

У пацієнтів з рецидивуючою гліобластомою можуть виникати внутрішньочерепні кровотечі. Кровотечі в ЦНС 1 ступеня тяжкості зареєстровані у 2.4% (2/84) пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Авастин^®. Кровотечі в ЦНС 1, 2 і 4 ступеня тяжкості зареєстровані у 3.8% (3/79) пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з іринотеканом.

Необхідно проводити моніторинг симптомів кровотеч в ЦНС і скасувати терапію препаратом Авастин^® у разі виникнення внутрішньочерепної кровотечі. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, придбаної коагулопатией або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин^® слід дотримуватися обережності через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості і вище у пацієнтів, які отримували Авастин^® і варфарин у повній дозі у зв'язку з виникненням венозного тромбозу.

Важкі очні інфекції після приготування розчину для незареєстрованого інтравітреального введення: повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включаючи інфекційний ендофтальміт та інші запальні захворювання) після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин^®, розчин якого був приготований з флаконів, призначених для в / в введення онкологічним пацієнтам. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня тяжкості, включаючи стійку сліпоту.

У пацієнтів, які отримували Авастин^®, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх ступенів тяжкості (до 34%) у порівнянні з 14% у пацієнтів з груп контролю. За всіма показниками частота артеріальної гіпертензії 3-4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC склала 0.4% -17.9% у групі препарату Авастин^®; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів з групи препарату Авастин^® і у 0.2% з групи хіміотерапії.

Клінічні дані з безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску, ймовірно, залежить від дози бевацизумабу.

Авастин^® може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованій артеріальною гіпертензією з подальшим контролем артеріального тиску. Інформація про вплив препарату Авастин^® у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що вимагає лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин^® до досягнення нормалізації АТ.

У більшості випадків нормалізація артеріального тиску досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів АПФ, діуретиків та блокаторів кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Скасування терапії препаратом Авастін® або госпіталізація потрібні рідко.

Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним результатом. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, асоційованої з терапією препаратом Авастин^®, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією.

Терапію препаратом Авастин^® необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії.

При терапії препаратом Авастин^® зареєстровані поодинокі випадки синдрому оборотною задньої лейкоенцефалопатії (Рідкісне неврологічне захворювання, що виявляється епілептичних припадком, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами). Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку. У разі розвитку синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск і скасувати Авастин^®. Безпека повторного призначення препарату Авастин^® у таких пацієнтів не встановлена.

При терапії препаратом Авастин^® в комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії склала 3.8% порівняно з 1.7% у групі контролю. У 0.8% пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з хіміотерапією, і у 0.5% пацієнтів, поплутав тільки хіміотерапію, мався летальний результат. Випадки порушення мозкового кровообігу (включаючи транзиторну ішемічну атаку) повідомлялися у 2.3% пацієнтів, які отримували Авастин^®, і у 0.5% пацієнтів з контрольної групи; випадки інфаркту міокарда - у 1.4% і 0.7%, відповідно.

При цьому явища артеріальної тромбоемболії спостерігалися у 11% (11/100) пацієнтів, які отримували терапію препаратом Авастин^®, і у 5.8% (6/104) пацієнтів, які отримували хіміотерапію у зв'язку з метастатичним колоректальний рак.

При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин^® необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин^®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність.

Під час лікування препаратом Авастин^® є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (Легенева емболія, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен і легенева емболія) варіює від 2.8% до 17.3% порівняно з 3.2-15.6% при хіміотерапії. Явища венозної тромбоемболії 3-5 ступеня тяжкості спостерігалися у 7.8% пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 4.9% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. У пацієнтів, які перенесли явище венозної тромбоемболії і отримують терапію препаратом Авастин^® і хіміотерапію, є підвищений ризик рецидиву явища венозної тромбоемболії, в порівнянні з пацієнтами, які отримують тільки хіміотерапію.

Терапію препаратом Авастин^® необхідно припинити при виникненні жізнеугрожающих легеневої тромбоемболії (4 ступінь тяжкості), а при ступеня тяжкості le; 3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта.

Застійна серцева недостатність (ЗСН) виникала при застосуванні препарату Авастин^® по всіх показаннями, але, в основному, при метастатичному раку молочної залози.

Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ЗСН, що зажадала терапії або госпіталізації.

При метастатичному раку молочної залози ЗСН 3 ступеня тяжкості і вище спостерігалася у 3.5% пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0.9% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. У пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ЗСН 3 ступеня тяжкості і вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози: 2.9% у групі антрацикліни + бевацизумаб і 0% в групі антрацикліни + плацебо. При цьому частота ЗСН будь-якого ступеня тяжкості не відрізнялася між двома досліджуваними групами: 6.2% у групі антрацикліни + бевацизумаб і 6% у групі антрацикліни + плацебо. У більшості пацієнтів спостерігалося поліпшення симптомів і / або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні.

Дані про ризик розвитку ЗСН у пацієнтів з ЗСН II-IV класу за NYHA в анамнезі відсутні.

У більшості випадків ЗСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на область грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ЗСН.

Необхідно проявляти обережність при призначенні препарату Авастин^® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ІХС або ЗСН.

У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні препарату Авастин^® і препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ЗСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ЗСН 3 ступеня тяжкості і вище виникав кілька частіше в групі терапії препаратом Авастин^® в комбінації з хіміотерапією в порівнянні з тільки хіміотерапією, що відповідає і іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не отримують супутню терапію антрациклінами.

У пацієнтів з дифузною В-крупноклеточной лімфомою при терапії бевацизумабом і доксорубіцином в кумулятивній дозі більше 300 мг / м² спостерігалося підвищення числа нових випадків ЗСН. При порівнянні терапії ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP число нових випадків не відрізнялося, але було вище, ніж спостерігалося раніше при терапії доксорубіцином. Частота ЗСН була вище в групі R-CHOP + бевацизумаб.

Авастин^® може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід починати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних з загоєнням рани, Авастин^® необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авастин^® також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання.

У пацієнтів з метастатичним колоректальний рак, перенесли великі хірургічні втручання за 28-60 днів до початку терапії препаратом Авастин^®, підвищеного ризику післяопераційних кровотеч або ускладнень, пов'язаних з загоєнням ран, не спостерігалося.

Підвищення ризику післяопераційних кровотеч або ускладнень, пов'язаних з загоєнням ран, протягом 60 днів після великих хірургічних втручань спостерігалося тільки у пацієнтів, які отримували Авастин^® під час операції. Частота виникнення варіювала від 10% (4/40) до 20% (3/15).

Ускладнення, пов'язані з загоєнням ран 3-5 ступеня тяжкості спостерігалися у 1.1% пацієнтів з місцево рецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, які отримували Авастин^®, в порівнянні з 0.9% у групі контролю.

При терапії рецидивної гліобластоми частота післяопераційних ускладнень, пов'язаних з загоєнням ран (розбіжність країв рани після краніотомії і підтікання цереброспинальной рідини), склала 3.6% у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Авастин^®, і 1.3% у пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з іринотеканом.

Протеїнурія спостерігалася у 0.7-38% пацієнтів, які отримували Авастин^®. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від транзиторного бессимптомного виявлення слідів білка в сечі і нечасто (у 1.4% пацієнтів) до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 3.1% пацієнтів, які отримували Авастин^® за різними показниками. Однак протеїнурія 3 ступеня тяжкості спостерігалася у 7% пацієнтів з поширеним і / або метастатичним нирково-клітинним раком. Протеїнурія не асоціювати з порушенням функції нирок і рідко вимагала відміни терапії препаратом Авастин^®.

Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 мірі залежить від дози препарату Авастин^®.

При розвитку протеїнурії 4 ступеня Авастин^® необхідно скасувати. До початку і під час терапії препаратом Авастин^® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію.

У більшості випадків при протеїнурії ge; 2 г / сут терапія препаратом Авастин^® тимчасово припинялася до зниження протеїнурії lt; 2 г / сут.

При терапії препаратом Авастин^® в комбінації з мієлотоксичність режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (Включаючи випадки з летальним результатом) в порівнянні з хіміотерапією

При призначенні препарату Авастин^® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості і тромбоцитопенії, а також нейтропенії (всіх ступенів важкості), діареї, нудоти, головного болю та втоми у порівнянні з пацієнтами le; 65 років. Підвищення частоти розвитку інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Авастин^® (Перфорації ШКТ, ускладнення, пов'язані з загоєнням ран, артеріальна гіпертензія, протеїнурія, застійна серцева недостатність і кровотечі), у пацієнтів старше 65 років у порівнянні з пацієнтами le; 65 років не відзначено.

У пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій / реакційгіперчутливості. Існують дані про більш частому розвитку анафілактичних реакцій і реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували Авастин^® в комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію.

У деяких випадках частота даних реакцій відповідає категорії "часто" (До 5% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб).

Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час і після введення препарату Авастин^®, що є загальним правилом під час введення будь-якого препарату, що представляє собою гуманізувати моноклональних антитіл. При виникненні реакції необхідно перервати інфузію і провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій / реакційгіперчутливості.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами, механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища як синкопе, сонливість або захворювання очей, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.

Передозування

При призначенні бевацизумабу в максимальній дозі 20 мг / кг кожні 2 тижні в / в у декількох пацієнтів відзначена головний біль (мігрень) важкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перерахованих побічних явищ.

Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.

Лікарська взаємодія

Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастин^®

Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин^® при спільному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значущих відмінностей кліренсу препарату Авастин^® у пацієнтів, які отримували монотерапію, і у пацієнтів, які отримували Авастин^® у комбінації з інтерфероном альфа-2а чи іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФЛ, ФУ / ЛВ, карбоплатин / паклітаксел, капецитабин, доксорубіцин або цисплатин / гемцитабін).

Вплив препарату Авастин^® на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів

Авастин^® не чинить значного впливу на фармакокінетику іринотекану і його активного метаболіту (SN38), капецитабіну і його метаболітів, а також оксалиплатина (визначалося по вільному і загальному рівню платини), інтерферону альфа-2а, цисплатину.

Достовірних даних про вплив препарату Авастин^® на фармакокінетику гемцитабіну немає.

Комбінація препарату Авастин^® і сунітінібу

При застосуванні препарату Авастин^® (10 мг / кг 1 раз на 2 тижні) в комбінації з сунітінібом (50 мг щодня) у 7 з 19 пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичною гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може проявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією і тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково відзначаються неврологічні порушення, підвищений рівень креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотними після припинення терапії бевацизумабом і сунітінібом.

Променева терапія

Безпека та ефективність препарату Авастин^® в комбінації з променевою терапією не встановлена.

Фармацевтична взаємодія

Авастин^® фармацевтичні несумісний з розчинами глюкози.

Умови відпустки з аптек

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 2 ° до 8 ° С; Не заморожувати. Термін придатності - 2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.