Зарс

Інструкція по застосуванню - Зарс

Фармакокінетика

V_d в системному кровотоці - близько 150 мл / кг. При п / к і в / в введенні в рекомендованих дозах концентрація філграстиму в плазмі крові зберігається вище 10 нг / мл протягом 8-16 год; і відзначена пряма лінійна залежність між введеною дозою філграстиму і його концентрацією в плазмі крові.

Виведення філграстиму не має лінійної залежності, швидкість виведення препарату знижується при збільшенні дози препарату. Основний шлях виведення філграстиму здійснюється за участю нейтрофілів, при цьому кліренс збільшується при більш високих дозах препарату. Швидкість виведення філграстиму підвищується при повторному застосуванні препарату доти, поки росте число нейтрофілів. T_1/2 філграстиму після одноразового п / к введення складає від 2,7 год (1 млн ОД / кг, 10 мкг / кг) до 5,7 год (0,25 млн ОД / кг, 2,5 мкг / кг) і через 7 днів застосування становить 8,5 і 14 год відповідно.

Тривала терапія філграстимом більше 28 днів у хворих після аутологічної трансплантації кісткового мозку не супроводжувалася кумуляцією препарату і мала порівняні значення T_1/2.

Фармакодинаміка

Філграстим - високоочищений неглікозильовані білок, що складається з 175 амінокислот, або рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (р-ч Г-КСФ). Він виробляється штамом К12 Escherichia coli, в геном якої методами генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) людини. Людський Г-КСФ регулює продукцію та вивільнення нейтрофілів з кісткового мозку в периферичну кров. Застосування філграстиму супроводжується значним збільшенням числа нейтрофілів в судинному руслі протягом 24 год, а також невеликим збільшенням числа моноцитів. В окремих випадках також відзначається збільшення числа еозинофілів і базофілів, однак у частини пацієнтів еозинофілія і базофилия може бути присутнім до початку лікування. Збільшення числа нейтрофілів при застосуванні філграстиму в діапазоні рекомендованих доз носить дозозалежний характер. Вивільняються нейтрофіли володіють нормальною або підвищеною функціональною активністю, що підтверджується при проведенні тестів хемотаксиса і фагоцитозу. Після закінчення терапії число нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів і повертається до нормального значення протягом наступних 1-7 днів. Так само, як і інші фактори стимуляції гемопоезу, в дослідженнях in vitro показано, що Г-КСФ має здатність стимулювати клітини ендотелію, оскільки вони мають специфічні рецептори до Г-КСФ. У той же час встановлено, що Г-КСФ є індуктором ангіогенезу ендотеліальних клітин судин і прискорює транспорт нейтрофілів через ендотелій судин. Застосування філграстиму у хворих, які отримують цитотоксичні лікарські препарати, супроводжується значним зниженням частоти, вираженості і тривалості нейтропенії і фебрильної нейтропенії і дозволяє застосовувати антибіотики в більш низьких дозах у порівнянні з хворими, які отримують тільки цитотоксичну хіміотерапію. Знижує необхідність і тривалість стаціонарного лікування у хворих після індукційної хіміотерапії миелолейкоза або мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку. Частота випадків підвищення температури тіла не знижувалася у хворих після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування препарату Зарс як в монотерапії, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозової) мієлосупресивною цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою препарату Зарс, прискорює відновлення кровотворення, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії, знижує ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивною або мієлоаблативної терапії.

Застосування препарату Зарс у дітей і дорослих з тяжкою вродженою нейтропенією (періодичної, ідіопатичною) стимулює стійке збільшення числа активних нейтрофілів у периферійній крові і зниження частоти інфекційних та інших ускладнень.

Застосування препарату Зарс у хворих на ВІЛ інфекцією підтримує число нейтрофілів в межах нормальних значень, що дозволяє дотримувати необхідний режим дозування антиретровірусних препаратів та засобів мієлосупресивною терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні препарату Зарс не відзначено.

Показання

скорочення тривалості нейтропенії і частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісного новоутворення (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичні синдромів), а також скорочення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку, що вважається фактором підвищеного ризику тривалої тяжкої нейтропенії. Ефективність та безпека філграстиму співставні при проведенні цитотоксичної хіміотерапії у дітей і дорослих;

мобілізація периферичних стовбурових клітин (ПСКК), в т.ч. після мієлосупресивною терапії, а також мобілізація периферичних стовбурових клітин у здорових донорів (алогенних ПСКК);

спадкова періодична або ідіопатична нейтропенія у дорослих та дітей (з абсолютним числом нейтрофілів 0,5·10⁹/ Л і менше), при вказівці в анамнезі на тяжкі рецидивуючі інфекції, тривале лікування філграстимом показано для збільшення числа нейтрофілів і для зниження частоти і тривалості небажаних ефектів, пов'язаних з інфекційними ускладненнями;

профілактика бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів, рівне 1·10⁹/ Л і менше) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції при неефективності інших способів лікування.

Протипоказання

підвищена чутливість до препарату або його компонентів в анамнезі;

підвищена чутливість до альбуміну та компонентам крові в анамнезі у випадках додавання альбуміну в розчини для внутрішньовенних інфузій;

спадкова непереносимість фруктози (містить сорбітол);

важка спадкова нейтропенія (синдром Костманна) з цитогенетичними порушеннями і аутоімунна нейтропенія;

використання з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище рекомендованих;

одночасна променева або хіміотерапія;

термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН);

період новонародженості.

З обережністю: мієлодиспластичний синдром; хронічний мієлолейкоз; вторинний гострий мієлобластний лейкоз (пацієнти у віці до 55 років, без цитогенетичних аномалій); перевищення надира (числа лейкоцитів в аналізі крові gt; 50 · 10⁹/ Л, для мобілізації ПСКК - gt; 70 · 10⁹/ Л); пацієнти, які отримують високі дози препаратів хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень (ризик посилення токсичних ефектів); одночасне застосування однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів (ризик тяжкої тромбоцитопенії і анемії); хворі зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників (менше 2 · 10⁶ CD34 + клітин / кг - застосування недостатньо вивчено); тромбоцитопенія (число тромбоцитів в аналізі крові - менше 100000 / мм³); спленомегалія (ризик розриву селезінки); інфільтративне ураження легень (ризик розвитку / прогресування инфильтративной пневмонії); серповидно-клітинна хвороба, нейтропенія, зумовлена ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями (лімфома) (ефективність монотерапії не встановлена).

Дані про застосування філграстиму у період вагітності обмежені. Є вказівки, що свідчать про можливе проходження філграстиму через плацентарний бар'єр. У дослідженнях на тваринах застосування філграстиму не супроводжувалося тератогенним впливом. Відзначено підвищена частота викиднів, однак аномалій розвитку плоду не відзначалося.

При призначенні філграстиму вагітним слід уважно оцінювати співвідношення користь-ризик, зіставивши очікуваний терапевтичний ефект для матері з можливим ризиком для плода.

Не встановлено, чи проникає філграстім в грудне молоко. Тому при необхідності призначення препарату в період лактації слід припинити грудне вигодовування.

Спосіб застосування та дози

В / в, п / к.

Терапія препаратом Зарс може проводитися при взаємодії з лікарями онкологічного центру, які мають досвід застосування препарату, що містить Г-КСФ, а також досвід лікування хворих з гематологічними захворюваннями, в лікувальному закладі, де є необхідне діагностичне обладнання.

Процедури мобілізації та аферезу повинні проводитися при взаємодії з фахівцями центру онкології-гематології, що мають належний досвід роботи в даній області і можливість необхідного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Препарат Зарс випускається в наступних дозах: 30 млн ОД / 0,5 мл (0,3 мг) і 48 млн ОД / 0,5 мл (0,48 мг).

Цитотоксическая хіміотерапія. Рекомендована добова доза препарату Зарс становить 0,5 млн ОД / кг (0,005 мг / кг).

Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24 годин після курсу цитотоксичної хіміотерапії.

Препарат Зарс вводять щодня до тих пір, поки загальне число нейтрофілів в клінічному аналізі крові не перевищить очікуваний надир і не досягне нормальних значень. Після хіміотерапії з приводу зóЛіднєв пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення зазначених значень становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу терміни лікування можуть бути значно збільшені (до 38 днів) і визначатися в залежності від виду, дози та схеми застосовувалася цитотоксичної хіміотерапії.

У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще збільшення числа нейтрофілів звичайно спостерігається через 1-2 дні після початку лікування препаратом Зарс. Тим не менш, для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію препаратом Зарс доти, доки число нейтрофілів не перевищить очікуваний надир і не досягне нормальних значень. Не рекомендується передчасно відміняти лікування препаратом до переходу кількості нейтрофілів через надир.

Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку. Рекомендована початкова доза препарату Зарс - 1 млн ОД / кг (0,010 мг) / сут.

Першу дозу Зарс слід вводити не раніше ніж через 24 годин після проведення цитотоксичної хіміотерапії, і не пізніше ніж через 24 годин після трансплантації кісткового мозку.

Коригування дози. Після максимального зниження числа нейтрофілів (надира) добову дозу препарату Зарс необхідно скоригувати в залежності від зміни числа нейтрофілів таким чином.

Підбір дози препарату Зарс у відповідь на досягнення надира. При АЧН gt; 1·10⁹/ Л протягом 3 днів поспіль, дозу необхідно знизити до 0,5 млн ОД / кг / добу (0,005 мг / кг / добу); при АЧНgt; 1·10⁹/ Л протягом 3 наступних днів поспіль препарат необхідно відмінити. Якщо під час лікування АЧН знижується до lt; 1·10⁹/ Л, дозу препарату Зарс знову збільшують відповідно до вищенаведеної схеми.

Мобілізація ПСКК. Хворі, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною аутологічною трансплантацією ПСКК. Для мобілізації ПСКК при застосуванні препарату Зарс як монотерапії рекомендована доза становить 1 млн ОД / кг (0,010 мг / кг) / добу протягом 5-7 днів поспіль. Проводять 1-2 сеансу лейкаферезу на 5-й і 6-й день. У деяких випадках додатково проводять 1 сеанс лейкаферезу. Не слід міняти дозу препарату Зарс до завершального лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза препарату Зарс становить 0,5 млн ОД / кг (0,005 мг / кг) / сут щодня, починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії і доти, поки кількість нейтрофілів не досягне перейде очікуваний надир і не досягне норми. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання АЧН з lt; 0,5·10⁹/ Л до gt; 5·10⁹/ Л. Хворим, не отримували інтенсивну хіміотерапію, проводять 1 сеанс лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові сеанси лейкаферезу.

Здорові донори перед аллогенной трансплантацією ПСКК. Для мобілізації ПСКК перед аллогенной трансплантацією ПСКК у здорових донорів рекомендована доза препарату Зарс становить 1 млн ОД / кг (0,010 мг / кг) / сут п / к протягом 4-5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності продовжують до 6-го дня з метою отримання 4·10⁶ CD34 + клітин / кг.

Важка хронічна нейтропенія (ТХН). Рекомендована початкова доза 1,2 млн ОД / кг (0,012 мг / кг) / добу одноразово або дробовими дозами.

Ідіопатична і періодична нейтропенія. Рекомендована початкова доза 0,5 млн ОД / кг (0,005 мг / кг) / добу одноразово або дробовими дозами.

Підбір дози препарату. Препарат Зарс вводять щоденно до досягнення і стабільного перевищення показника кількості нейтрофілів 1,5·10%. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримки потрібної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від ефективності терапії. Згодом кожні 1-2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5·10⁹/ Л до 10·10⁹/ Л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. У 97% хворих, що позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг / кг / сут. Добова доза Зарс не повинна перевищувати 24 мкг / кг.

ВІЛ-інфекція

Відновлення числа нейтрофілів. Рекомендована початкова доза препарату Зарс - 0,1 млн ОД / кг (0,001 мг / кг) / сут із збільшенням дози максимально до 0,4 млн ОД / кг (0,004 мг / кг) до нормалізації кількості нейтрофілів (АЧН gt; 2·10⁹/ Л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. У рідкісних випадках (lt; 10% пацієнтів) для відновлення числа нейтрофілів доза препарату може бути збільшена до 1 млн ОД / кг (0,010 мг / кг) / сут.

Підтримка нормальної кількості нейтрофілів. Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза - 0,3 мг / добу 2-3 рази на тиждень по схемі (через день). Згодом може знадобитися індивідуальна корекція дози і тривале призначення препарату для підтримки середнього числа нейтрофілів gt; 2·10⁹/ Л.

Особливі категорії хворих

Хворі з порушеннями функції нирок / печінки. Корекція дози не потрібна у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, тому їх фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявилися схожими з такими здорових добровольців.

Діти з ТХН і злоякісними новоутвореннями. При застосуванні в дитячій практиці у хворих з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпеки Зарс не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації з дозування для хворих дитячого віку такі ж, як для дорослих, отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.

Літні пацієнти. У зв'язку з обмеженим числом хворих похилого віку в клінічних дослідженнях, особливі рекомендації щодо застосування препарату Зарс у хворих похилого віку відсутні. Додаткових досліджень у даної категорії хворих не проводилось.

Спосіб введення

Цитотоксическая хіміотерапія. Препарат Зарс застосовують у вигляді п / к ін'єкцій або в / в інфузій протягом 30 хв 1 раз на день. Додаткові вказівки з розведення препарату в 5% розчині (50 мг / мл) декстрози для в / в введення наведені у розділі «Особливі вказівки». У більшості випадків кращий п / к шлях введення. При в / у введенні одноразової дози тривалість ефекту препарату може скорочуватися. Клінічна значущість цих даних відносно застосування багаторазових доз препарату не встановлена. Вибір способу введення залежить від особливостей конкретної клінічної ситуації і визначається для кожного хворого індивідуально.

Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку. Препарат Зарс розводять у 20 мл 5% (50 мг / мл) розчину декстрози і застосовують у вигляді короткої в / в інфузії протягом 30 хв або тривалої п / к або в / в інфузії протягом 24 год. Додаткові вказівки з розведення препарату в 5% розчині (50 мг / мл) декстрози для в / в інфузій наведені в розділі «Особливі вказівки».

Мобілізація ПСКК

П / к введення. Для мобілізації ПСКК пацієнтам, яким проводять мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною аутологічною трансплантацією ПСКК, препарат Зарс може також вводиться у вигляді тривалої п / к інфузії протягом 24 год. Перед інфузією препарат розводять у 20 мл 5% (50 мг / мл) розчину декстрози. Додаткові вказівки з розведення препарату в 5% розчині (50 мг / мл) декстрози для інфузій наведені в розділі «Особливі вказівки».

ТХН / ВІЛ-інфекція

П / к введення. Початкова доза - 0,1-0,4 млн ОД (0,001-0,004 мг / кг) одноразово, до нормалізації кількості нейтрофілів (зазвичай протягом 2 днів). Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза - 30 млн ОД (0,3 мг) / добу через день. В подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози і тривала терапія препаратом Зарс для підтримки числа нейтрофілів gt; 2·10⁹/ Л.

Побічна дія

Представлені нижче побічні ефекти розподілені відповідно до класифікації органів і систем і по частоті: дуже часто (ge; 1/10); часто (ge; 1/100 - lt; 1/10); нечасто (ge; 1/1000 - lt; 1/100); рідко (ge; 1/10000 - lt; 1/1000); дуже рідко (lt; 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена, виходячи з наявних даних).

З боку імунної системи: дуже рідко (у пацієнтів) і нечасто (у донорів перед мобілізацією ПСКК) - реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, шкірні висипи, кропив'янку, ангіоневротичний набряк, задишку і зниження артеріального тиску.

З боку органів кровотворення: дуже часто - анемія, спленомегалія (прогресуюча в ряді випадків), у донорів перед мобілізацією ПСКК - лейкоцитоз (gt; 50·10⁹/ Л) і тромбоцитопенія (lt; 100·10⁹/ Л) - як наслідок фармакологічної дії філграстиму; часто - тромбоцитопенія, спленомегалія (безсимптомна, у донорів та пацієнтів); нечасто - порушення функції селезінки; дуже рідко - розрив селезінки.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль.

З боку ССС: нечасто - транзиторне зниження АТ; рідко - судинні порушення, в т.ч. веноокклюзіонная хвороба і збільшення ОЦК.

З боку органів дихання: дуже часто - носова кровотеча; дуже рідко - набряк легенів, інтерстиціальна пневмонія, інфільтрати в легенях; у донорів - кровохаркання, легенева кровотеча, задишка, гіпоксемія.

З боку шкіри та її придатків: часто - васкуліт (при тривалому застосуванні), алопеція, висип; дуже рідко - синдром Світа (гострий фебрильний дерматоз, зв'язок з прийомом філграстиму не встановлена).

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - болі в кістках, суглобах і м'язах (слабкі або помірні, у донорів - транзиторні); часто - болі в кістках, суглобах і м'язах (важкі), остеопороз, артралгія; нечасто (у донорів) і дуже рідко (у пацієнтів) - загострення ревматоїдного артриту.

З боку системи травлення: часто - діарея, гепатомегалія.

З боку сечостатевої системи: нечасто - гематурія, протеїнурія; дуже рідко - дизурія.

Лабораторні показники: дуже часто (у пацієнтів) і часто (у донорів) - оборотне, дозозалежне, слабке або помірне підвищення активності ЛФ, ЛДГ, у пацієнтів - глутамілтрансферази, гіперурикемія, зниження концентрації глюкози в крові (помірне, оборотне); нечасто у донорів - оборотне, слабке підвищення активності АСТ і сечової кислоти.

Інші: часто - біль у місці ін'єкції, підвищена стомлюваність, реакції в місці ін'єкції (менш ніж у 2% хворих з ТХН.

Передозування

Симптоми передозування філграстиму не встановлені.