Участь еритропоетину в регуляції еритропоезу неодноразово обговорювалося у вітчизняній та іноземній літературі (С. І. Моїсеєва, 1970- А. Я. Ярошевський, 1971- Gordon, 1971- Fischer, 1972- Fried, 1973). В даний час прийнято вважати, що еритропоетин є полипептидом з молекулярною вагою 25000-60 000, що містить 30% вуглеводів, 60% білків і 10% сіалова кислоти (Fried, 1973). Перше повідомлення Jacobson та ін. (1957) про участь нирок у гуморальної регуляції еритропоезу шляхом продукції еритропоетину, в подальшому зазнало деяка зміна. Є три гіпотези про роль нирок в продукції еритропоетину: 1) нирки виділяють нуклеогістони, які при взаємодії з компонентами плазми (? Глобулін) утворюють речовину, здатну стимулювати ерітропоез- 2) нирки виділяють фермент ерітрогенін, який взаємодіє з плазмовим білковим компонентом, продукуються печінкою , і утворює ерітропоетін- 3) нирка продукує як еритропоетин, так і жиророзчинний його інгібітор, а білки плазми захищають його від інгібітору. Таким чином, сама природа еритропоетину до кінця не розгадана.
Роль ниркового еритропоетину в регуляції еритропоезу, незважаючи на численність повідомлень, досі залишається загадкою. Згідно з даними І. Л. Черткова і А. І. Воробйова (1973), Gordon (1971), Fried (1973), основна маса продуцируемого в організмі еритропоетину пов'язана з функціонуванням нирок як ендокринного органа. При цьому продукція ерітропоетіногеніна (ерітрогеніна) регулюється не загальним числом еритроцитів, а напругою кисню в нирках. З цієї точки зору у тварин і у людей з билатеральной Нефректомія продукція еритропоетину не повинна перевищувати 10% рівня здорових осіб (Fried, 1973). Van Ypersele і Stragier (1969) повідомляють, що після білатеральної нефректомії еритропоез пригнічується ще більш активно і потрібно в 2 рази більше крові на підтримання гематокриту в межах 20%. Туманність виведення авторів про придушення еритропоезу стає очевидною, якщо згадати, що в ряді діалізних центрів хворим кров взагалі не переливають, а гематокрит при цьому не тільки не знижується, але навіть підвищується. Починаючи з 1964 року в літературі є кілька десятків повідомлень, що вказують на відсутність тотальної залежності еритроїдної продукції і змісту еритропоетину в плазмі від функціонування нирок. Nathan та ін. (1964, 1968), спостерігаючи 7 хворих, що знаходяться тривалий час після білатеральної нефректомії на хронічному гемодіалізі, прийшли до висновку, що еритропоез при цьому зберігається на колишньому рівні, а у відповідь на гостру крововтрату і гіпоксію відбувається не тільки активація еритропоезу , але і різке підвищення кількості еритропоетину плазми. Kominami та ін. (1971) виявили пригнічення еритропоезу після бінефректоміі, однак продукція еритропоетину залишалася в межах норми. Schaldon та ін. (1971), застосовуючи після бінефректоміі тестостерон (500 мг на тиждень), добилися у хворих підвищення гематокриту до 34- 50% без переливання крові. Naets і Wittek (1968) у 11 хворих після бінефректоміі відзначили відновлення вихідного рівня еритропоезу через місяць після операції. Продукція еритропоетину залишалася низькою, але вона різко підвищувалася після крововтрати. На думку Brown (1966), Erslev та ін. (1967), еритропоетин не бере участі у регуляції ниркової анемії. Дослідження Murphy та ін. (1969), Mirand і Murphy (19711. Murphy та Mirand (1974) показали, що у людей після бінефректоміі досить часто відзначається підвищена продукція еритропоетину.
Таким чином, з урахуванням останніх відомостей, отриманих в клінічній практиці, слід прийти до висновку, що після бінефректоміі продукція еритропоетину може залишатися досить високою, зберігається реакція організму відповідати на гостру крововтрату і гіпоксію активізацією еритропоезу і підвищеною продукцією еритропоетину, а рівень еритроїдної продукції зберігається на колишньому рівні. Погіршення еритропоезу та продукції еритропоетину після бінефректоміі, ймовірно, можна пояснити не тільки видаленням нирок як ендокринного, що регулює еритропоез органу, а й тими важкими супутніми змінами у всіх органах і тканинах, наступаючими в результаті впливу основного захворювання. Роль інгібітора еритропоезу (або еритропоетину), виробляється нирками (Mojiyama і Shimotori, 1971- Fischer, 1972), також потребує подальшого уточнення.
Еритропоетин, відповідно до загальноприйнятої точки зору, спонукає ерітропоетінчувствітельние клітини (ЕЧК) до диференціювання. ЕЧК відносять до класу уніпотентних клітин-попередників, утворення яких з частково детермінованих поліпотентних клітин-попередників не вимагає присутності еритропоетину. Швидкість проліферації ЕЧК завжди близька до максимальної і не може бути підвищена збільшеним запитом на еритропоез (І. А. Чертков, А. І. Воробйов,
1973).
Впливаючи на ЕЧК, еритропоетин стимулює продукцію короткоживущей m-РНК, відповідальної за синтез структурних білків і гемоглобіну (Fried, 1973). Однак шлях проникнення еритропоетину в клітку залишається поки не розкритим. Поки не ясно, чи стимулює еритропоетин синтез усіх можливих типів гемоглобіну або ж діє вибірково на функціонування одного з геномів.
Є вказівки, що еритропоетин відповідальний за запуск в ЕРИТРОНУ фракції еритроїдних попередників зі швидко синтезується типом гемоглобіну (С. І. Рябов і Г. Д. Шостка, 1973- Gordon, 1971).
Виходячи з вищезгаданого, можна сказати, що роль еритропоетину в розвитку нефрогенної анемії не зовсім ясна і потребує подальшого ретельного дослідження. Спроби розглядати нефрогенну анемію виключно з точки зору дефіциту продукції ниркового еритропоетину слід вважати мало обгрунтованими.
У патогенезі нефрогенної анемії, на наш погляд, повинен враховуватися ряд безсумнівно доведених в останні роки факторів.
Анемія при хронічних захворюваннях нирок зустрічається в доазотеміческой" стадії процесу у 24-30% хворих, а при вираженій уремії у 100%. Зазвичай наголошується нормохромна нормоцитарна анемія. Висока частота виявлення недокрів'я при нефротичному синдромі (54,2%) і сечокам'яної хвороби, ускладненої пієлонефритом (47,8%), у стадії достатньою екскреторної функції нирок вказує на його залежність від етіології захворювання і характеру залучення в патологічний процес інших органів і систем. З приєднанням хронічної ниркової недостатності стираються відмінності від етіології захворювання.
Виявляється зв'язок недокрів'я з прогресуванням азотемии. Особливо помітна зв'язок анемії з накопиченням токсичних продуктів уремії у хворих, що знаходяться на підтримуючої гемодіалізної терапії. Подовження тривалості гемодіалізів з 20 до 30 год на тиждень, при інших рівних умовах, сприяє підвищенню гематокриту на 10-16%. Важке недокрів'я при хронічній нирковій недостатності служить несприятливим прогностичним ознакою.
Осмотична та механічна стійкість еритроцитів при ХНН залишаються нормальними або підвищуються. Класичні ознаки гемолізу у хворих з уремією відсутні. Проте дані по визначенню тривалості життя еритроцитів при ХНН говорять на користь підвищеного гемолізу. Наростання гемолізу відзначено в ранніх стадіях хронічного пієлонефриту. При далеко зайшли ступенях ХНН вкорочення тривалості життя еритроцитів залежить від вираженості уремії, хоча далеко не завжди вдається виявити паралелізм між цими показниками.
Дослідження останніх років показали існування при уремії внутрішнього дефекту еритроцитів, який купується під впливом токсичних продуктів ще на ранніх стадіях розвитку клітин.
З впровадженням у широку клінічну практику гемодіалізної терапії все частіше стала виявлятися причетність до руйнування еритроцитів селезінки. Синдром гиперспленизма виявляється у 10% діалізних хворих. У таких випадках спленектомія дозволяє значно зменшити анемічний синдром, що спостерігається у хворих.
Дослідження ферментних систем еритроцитів (рівня АТФ, активності АТФ-ази, Г-6-ФДГ) свідчать про підвищення метаболічних процесів в клітинах, що може розцінюватися як захисної реакції при уремії. Найбільш токсичними для еритроцитів є гуанідинових і фенольні похідні. Значне пригнічення продукції глутатіону при ацидозі, зниження калій-натрієвої АТФ-ази еритроцитів сприяє підвищеному їх руйнування.
Другою причиною збільшеного гемолізу при хронічній нирковій недостатності є розвиток синдрому микроангиопатии. При цьому з'являються еритроцити з зміненою формою у вигляді «шипоподібні» і «шлемовідних» клітин, велике число нормобластов, що дають PAS-позитивну реакцію.
На користь розвитку мікроангіопатії при ХНН говорить поява ретикулоцитоза і тромбоцитопенії. Відсутність корелятивної залежності тривалості життя еритроцитів зі ступенем ХНН пов'язують з різною вираженістю мікроангіопатії.
Масивні патологічні крововтрати при ХНН, як правило, відсутні. При трофічних змінах слизової шлунково-кишкового тракту в термінальній стадії уремії можливі профузні кровотечі, однак найчастіше це зустрічається при важких проявах микроангиопатии. В інших же випадках крововтрати з шлунково-кишкового тракту в межах 5-10 мл виявляються лише, у 10% хворих. На думку дослідників, основною причиною кровотеч є внутрішній дефект тромбоцитів, обумовлений підвищеним вмістом при ХНН гуанідінянтарной і гідроксіфенолуксусних кислот.
Значні крововтрати відзначаються, як правило, на діалізі, що досягають при аварійних ситуаціях 100-500 мл. Боротьба з кровопотерями на діалізі - запорука успішної терапії хворих з хронічною нирковою недостатністю. Особливо важливо скорочення крововтрат при лабораторних дослідженнях і втрат в апарат.
Всмоктування заліза з міченого гемоглобіну при ХНН порівняно з нормою не знижується. Супутня уремії сидеропенії супроводжується підвищенням абсорбції заліза. Навпаки, гемоліз і гемотрансфузії знижують всмоктування. Вміст заліза сироватки говорить про деяке зниження його в організмі хворих ХНН. Більш виражені ці зміни при гломерулонефриті, вони рідше зустрічаються при пієлонефриті. Цьому відповідають високі цифри вільного сидерофилина у першої групи хворих. Кількість сидеробластов кісткового мозку також виявилося зниженим у хворих на гломерулонефрит і малозмінених при пієлонефриті, як показали дослідження парціальних сідеробластограмм, і величини утилізації 59Fe нормобластов, при уремії є порушення метаболізму заліза в ядерних елементах еритропоезу, які, ймовірно, пов'язані і гемолизом або зі зниженням здатності ферментних систем утримувати запасне залізо в межах клітини. Є відмінності в метаболізмі внутрішньоклітинного заліза у хворих на гломерулонефрит і пієлонефрит, що виражається в більш активному накопиченні феритину в клітинах при наявності активних вогнищ інфекції. Втрати заліза з сечею навіть у хворих з нефротичним синдромом не можуть бути причиною сидеропении. При гемодіалізної терапії екскреція заліза в 5-10 разів перевищує нормальні величини, що пов'язано з існуючими патологічними кровопотерями.
Феррокінетіческіх дослідження вказують на зниження еритроїдної продукції при хронічній нирковій недостатності. Однак до трактування отриманих даних слід ставитися обережно. Феррокінетіческіх дослідження не дозволяють виявити внутрікостномозговое гемоліз, який при ХНН досить значний і, ймовірно, може спотворити показники феррокінетікі. Результати феррокінетіческіх досліджень, незважаючи на деяку їх відносність, все ж не підтверджують наявність аплазії або вираженою гіпоплазії кісткового мозку при ХНН.
Дані вивчення пунктатів кісткового мозку вказують на помітну варіабельність клітинної, що, очевидно, пов'язано з неточністю методики дослідження. Гіпоплазія еритроїдного паростка кісткового мозку при важких ступенях уремії відсутня. Часто зустрічається підвищення клітинної пунктатов і помірне збільшення процентного вмісту ядерних еритроїдних попередників. Очевидно, значний гемоліз, що зустрічається в термінальних стадіях уремії, активізує еритроїдна продукцію, однак ступінь її посилення не адекватна вираженості анемії. Дослідження кістковомозкового кровотворення у померлих від уремії хворих з використанням методики М. А. Кози, дає право стверджувати, що при ХНН плацдарм кровотворення не тільки не звужується, але навіть розширюється. Отже, під недостатнім еритропоезу при ХНН слід розуміти відсутність достатньо активної реакції кістковомозкового кровотворення у відповідь на існуючу анемію. Однак при багатьох довгоіснуючих анеміях подібна реакція також відсутня.
З прогресуванням уремії підвищуються митотические індекси і збільшується швидкість проліферації нормобластов. Виявлений феномен активації проліферативної активності нормобластов при хронічній нирковій недостатності пов'язаний з підвищеним гемолізом і залежить від етіології захворювання (інфекція пригнічує проліферацію). Значна костномозговая деструкція еритроїдних клітин, в 3-4 рази перевищує нормальні величини, ймовірно, є основним моментом, що знижує величину еритроїдної продукції. Зниження індексів мітки нормобластов по 3Н-тимідину і 3Н-уридину в початкових стадіях хронічного гломерулонефриту, вказує на досить раннє залучення до патологічного процесу нуклеїнових кислот. Метаболічні процеси в клітинах, що забезпечують синтез гемоглобіну, також знижуються вже при ранніх ступенях ниркової недостатності. Однак швидкість синтезу глобіну (ССД) різко падає при креатінінеміі в межах 4 мг% і надалі не знижується.
Намагаючись пояснити виявлені зміни еритропоезу при уремії, не можна, очевидно, зв'язати їх тільки з нестачею еритропоетину.
В даний час відсутні дані, що підтверджують тотальну залежність ерітрона від функції нирок як ендокринного органа. Хоча ерітрогенін і інгібітор еритропоезу, що виробляються нирками, можливо, грають якусь роль в регуляторних зрушеннях, що наступають в ЕРИТРОНУ при ХНН, потрібні додаткові експериментальні дослідження для уточнення механізму їх дії.
Можливі адаптивні зрушення в ЕРИТРОНУ при ХНН представлені в схемі 4.
Основними факторами анемії при ХНН слід вважати накопичення токсичних продуктів уремії. Не можна також остаточно виключити порушення регуляції ерітрона на рівні еритропоетину і інгібітора еритропоезу. Гемодіаліз і інфекція є додатковими факторами, що змінюють як протягом ХНН, так і адаптивні зрушення в ЕРИТРОНУ. При цьому підвищений гемоліз еритроцитів і патологічні крововтрати, відмічені при ХНН, що не заповнюються через неефективне еритропоезу, що знижує величину еритроїдної продукції, незважаючи на розширення плацдарму кровотворення і посилення швидкості проліферації нормобластов. У цьому зв'язку еритропоез при хронічній нирковій недостатності слід вважати недостатнім для компенсації недокрів'я.