Питання про патогенез ниркових анемій відноситься до числа невирішених. Численні дослідження стосуються переважно періоду ниркової недостатності, коли мають місце численні порушення діяльності різних органів і систем. Разом з тим, великий інтерес представляє анемія, що з'являється у хворих із захворюваннями нирок в період достатній функції нирок, і отже, не пов'язана з порушенням їх екскреторної функції. Анемія зустрічається, за нашими даними, майже у половини хворих (48,8%), незалежно від тяжкості ниркового ураження і давності захворювання, що свідчить про першорядне значення нирок для підтримки еритроцитарного складу крові. Мабуть, слід розрізняти прямий і опосередкований вплив нирок на еритропоез, зміна якого є основною причиною розвитку анемії. Тому вивчення патогенезу ниркових анемій зводиться до аналізу механізмів порушення еритропоезу, функціональні зміни якого спостерігаються постійно, починаючи з самих ранніх етапів захворювання. Оскільки при захворюваннях нирок зміни ерітропоетіческіх властивостей сироватки виявляються часто, можна припускати, що в початкових стадіях захворювання зміни еритропоезу є наслідком порушення ерітропоетіческой функції нирок. На рис. 40 представлені дані про характер змін ерітропоетіческіх властивостей сироватки при ниркових анеміях- видно, що за відсутності азотемії майже не зустрічаються ерітропоетіческой активні сироватки і в 52% випадків виявляється інгібітор еритропоезу. При азотемії гальмують властивості сироватки виявляються дещо частіше (64%), але зростає і відсоток ерітропоетіческой активних сироваток, що узгоджується з експериментальними даними про відсутність безпосереднього впливу уремії на продукцію еритропоетину. Можливо, що у цих хворих збільшується продукція еритропоетину поза нирок, внаслідок чого сироватка виявляється ерітропоетіческой активною, але її активність ніколи не перевищує ерітропоетіческую активність сироватки здорових осіб. Отже, при анеміях на тлі порушення екскреторних функцій нирок немає значного підвищення ерітропоетіческой активності сироватки крові, як це спостерігається при інших видах недокрів'я. При сумарній оцінці даних різних авторів (Remmele, 1966) у хворих гипопластической і гемолітична анемія зміст еритропоетину підвищено в 92,9 і 70,4% випадків, тоді як при ниркових анеміях у хворих на хронічний гломерулонефрит - в 10,4% випадків. Якщо врахувати, що сироватки, що не роблять впливу на еритропоез in vitro, теж містять недостатню кількість еритропоетину, то слід визнати, що при анеміях, пов'язаних із захворюванням нирок, продукція еритропоетину суттєво порушується. Вивчення ерітропоетіческіх властивостей плазми і сечі хворих при ниркових анеміях (О. І. Моїсеєва і С. Ю. Шехтер, 1965) показало, що як гальмуючий, так і стимулюючий еритропоез фактори можуть бути виявлені в сечі. Оскільки еритропоетин і інгібітор еритропоезу адсорбируются однієї і тієї ж ионообменной смолою Ш-120, можна припускати, що вони близькі за своєю хімічною природою і відносяться до групи глікопротеїнів. Частота виявлення гальмують властивостей сироватки при ниркових анеміях і те, що їх поява не залежить від затримки азотистих шлаків, не дозволяють виключити участь інгібітора еритропоезу у формування анемії при захворюваннях нирок. Оскільки ураження нирок супроводжується не тільки зменшенням продукції еритропоетину, а й надмірним вмістом інгібітора еритропоезу, причому обидва ці чинники впливають на самі ранні стадії еритропоезу, слід визнати, що їм має належати провідна роль у патогенезі ниркових анемій. Між тим, не вдається виявити залежності еритроцитарного складу крові від ерітропоетіческіх властивостей сироватки, що, мабуть, обумовлено співвідношенням в ній інгібітору і еритропоетину. Підтвердженням можливості одночасної наявності в плазмі цих факторів є дослідження, проведені Krzymowska (1966), що встановила, що плазма поліцітемічних кроликів містить інгібітор еритропоезу і при введенні її здоровою твариною настає зменшення проліферації та диференціації еритробластів з подальшим зменшенням вмісту гемоглобіну та еритроцитів. Після діалізу плазми протягом 48 год інгібітор еритропоезу інактивується (або зникає), і тоді виявляється наявність у цій же плазмі ерітропоезстімулірующего фактора. Поки що не відомо, чи можуть ці чинники переходити один в інший, але наявність в ниркової тканини гальмуючого і стимулюючого еритропоез факторів, дія яких нейтралізується при спільній інкубації, доведено в дослідженнях Kuratowska (1965). Таким чином, зміни еритропоезу, що спостерігаються в початкових стадіях захворювання нирок (і не завжди поєднуються зі зміною еритроцитарного складу крові), можуть бути пояснені порушенням ерітропоетіческой функції нирок. При наявності у хворих макрогематурии або гідремії крові з'являються додаткові фактори, що сприяють появі анемії. При хронічній нирковій недостатності зміни еритропоезу можуть бути обумовлені різними причинами, що представлено на схемі (рис. 41). Гемоліз і крововтрати (при уремії) можуть бути факторами, що збільшують анемію або викликають її появу. В умовах гемолізу недостатня Регенераторна здатність кісткового мозку посилює розвиток недокрів'я.
Рис. 40. ерітропоетіческой властивості сироватки при ниркових анеміях залежно від затримки азотистих шлаків.
Рис. 41. Схема патогенезу анемії при хронічній нирковій недостатності.
Загальна маса циркулюючих в крові еритроцитів при нирковій недостатності значно зменшується і складає при підвищенні рівня креатиніну до 12 мг% - 13 млн. / Кг, тоді як при рівні креатиніну, рівному 1,5 мг%, - 18 млн. / Кг (Nieth, 1966).
При цьому до цифр креатиніну, рівних 7,5 мг%, еритроцитарний паросток кісткового мозку може зберігатися нормальним і еритробластопенія зустрічається рідко (у 8%). Однак вкорочення тривалості життя еритроцитів, мічених Cr 51, змушує її вважати у багатьох хворих одночасно і гемолітичної (Nieth, 1966).
Роль заліза в процесі синтезу гемоглобіну загальновідома. Непрямим доказом можливості порушення синтезу гемоглобіну при ниркових анеміях є підвищення в крові хворих кількості сідероцітов (еритроцитів, що містять зерна заліза, не пов'язані з протопорфірину) у період ниркової недостатності (Ю. П. Уринсон і М. М. Тушинськая, 1961), тенденція до гіперсідереміі (М. М. Щерба), а також виявляється в окремих хворих різке гальмування синтезу протопорфірину (Л. І. Ідельсон і Е. Г. Радзівіновская, 1966). Порушення синтезу гемоглобіну може бути обумовлено і гіпопротеїнемією, з якою також пов'язане і порушення будови строми еритроцитів. Є спостереження, що свідчать про те, що білкове голодування, пов'язане з харчовим режимом ниркових хворих, посилює анемію при уремії (Olbrich, 1944). Разом з тим, білкове голодування є одним з факторів, що сприяють зниженню продукції еритропоетину. Зміст здорових тварин на безбілкової дієті викликає у них редукцію еритропоезу, тоді як введення еритропоетину запобігає розвитку анемії (Aschkenasi, 1962, 1964- Reismann, 1964). Певної залежності між білковим складом крові і ерітропоетіческой властивостями сироватки при нирковій недостатності нам виявити не вдалося, як і не було встановлено коррелятивная залежність (r = + 0,03) між вмістом заліза в сироватці крові та її ерітропоетіческой властивостями.
Вище вже зазначалося, що порушення обміну заліза при нефропатіческій анеміях різному. Дефіцит його зустрічається рідко, головним чином при нефротичному синдромі або при крововтратах, що спостерігаються іноді у хворих уремією особливо у жінок. Відому роль у походженні анемії відіграє порушення синтезу гемоглобіну і спостерігається при цьому недостатнє використання заліза з наростанням рівня сідереміі.
Гемоліз при уремії зазвичай виявляється тільки при застосуванні дослідження з ізотопами, не постійний у одного і того ж хворого і не є єдиним чинником, що визначає розвиток анемії. Непрямим доказом наявності гемолізу може бути сфероцітоз еритроцитів як показник їх прегемолітіческого стану. За даними нашої співробітниці Н. Н. Коновалової (1967), з 26 хворих з уремією сферичний індекс виявився нижче норми у 21 (табл. 34), що підтверджує можливість гемолізу у хворих з хронічною нирковою недостатністю.
При уремії, як правило, спостерігається підвищений вміст ретикулоцитів (в межах 2,8-5,9%), що не може бути критерієм гемолізу, оскільки ретикулоцитоз спостерігався і при гіпопластичного стані кісткового мозку. Використовуючи метод кислотних ерітрограмм, Н. Н. Коновалова (1967) виявила значне зниження стійкості еритроцитів до кислотного гемолізу при уремії, що свідчить про пригноблення еритропоезу і підтверджується паралельним дослідженням пунктату грудини. На рис. 42 представлена ерітрограмм хворий А., з якої видно, що при уремії значно коротшає час гемолізу, зникають високостійкі еритроцити, зсувається вліво і збільшується висота максимуму гемолізу. Всі ці зміни свідчать про збільшення числа нізкостойкіх (найбільш старих) еритроцитів і про різко уповільненому надходженні в кров'яне русло молодих форм.
Рис. 42. Кислотна ерітрограмм при уремії (1) і у здорових (2).
Рис. 43. Динаміка змін елементів ерітробластіческого паростка кісткового мозку при культивуванні.
В - базофільні нормобласти- П - поліхроматофільние нормобласти- О - ортохромних нормобласти. По вертикалі - відсоток нормобластов через 20 год інкубації кісткового мозку. Пряма лінія - кістковий мозок доноров- переривчаста - кістковий мозок при уреміі- пунктир з точкою - кістковий мозок при хронічній нирковій недостатності.
Про пригніченні еритропоезу свідчать і дані, отримані О. І. Масовий при культивуванні кісткового мозку 5 хворих з нирковою недостатністю у власній плазмі (рис. 43). Крива дозрівання еритробластів кісткового мозку здорових людей в їх плазмі виведена нашим співробітником В. Я. Плоткін при обстеженні донорів. Як видно з рис. 43, при культивуванні кісткового мозку здорових осіб (вихідне число кожного виду нормобластов в 1 мм3 культури приймалося за 100%) через 20 год інкубації настає значне зменшення базофільних і поліхроматофільних нормобластов і майже в 3 рази збільшується число ортохромних, що свідчить про дозрівання кістковомозкових елементів в умовах культивування. При уремії дозрівання нормобластов кісткового мозку хворих у власній плазмі виявилося уповільненим на всіх стадіях, у зв'язку з чим вдалося виявити невелике наростання числа базофільних нормобластів. Інша картина дозрівання мала місце при нирковій недостатності в початковій стадії, коли ще не було стійкої азотемии. При цьому у хворих був дефіцит заліза (22,75-46, 88?%), Дозрівання нормобластов було характерно для залізодефіцитної анемії, т. Е. Загальмовано в основному на стадії поліхроматофільних форм у зв'язку з порушенням процесів гемоглобінізаціі. За даними Introzzi (1961), при додаванні в культуру кісткового мозку хворих на залізодефіцитну анемію препарату заліза дозрівання еритробластів значно прискорюється. Однак у наших хворих, крім недостатнього вмісту заліза, в плазмі виявлявся інгібітор еритропоезу, безпосередній вплив якого на еритробласти також не можна виключити. При уремії, мабуть, має місце поєднання гальмуючого впливу на еритропоез інгібітора і уремічний інтоксикації, вплив якої на систему крові було докладно викладено в попередньому розділі. За період культивування дозрівання еритробластів при уремії практично було відсутнє, що свідчить про глибоке порушення кістковомозкового кровотворення. Кровотечі при уремії зустрічаються відносно рідко і не є провідною причиною в розвитку анемії у більшості хворих, але в окремих випадках можуть носити виражений характер.
Зміни в системі крові при уремії не завжди однозначні, що дозволило Danieli і Mantroni (1966) виділити 5 форм уремічний анемії: 1) з переважанням сідеропеніі- 2) гіпорегенераторная- 3) гемолітіческая- 4) сідероахрестіческая- 5) зі змішаним патогенезом.
Нам ця класифікація видається недостатньо повною, так як вона не відображає порушення ерітропоетіческой функції нирок. Разом з тим, виділення окремих форм анемії при хронічній нирковій недостатності підкреслює, що патогенез анемії у окремих хворих, незважаючи на подібне клінічний перебіг і вираженість порушень ниркових функцій, може бути різним. Основними загальними рисами ниркових анемій є недостатня Регенераторна здатність кісткового мозку і недостатня продукція еритропоетину (що, однак, теж може мати місце не у всіх хворих). Що стосується інгібітора еритропоезу, то хоча він і часто виявляється при ниркових анеміях і може безпосередньо впливати на продукцію еритроцитів, збільшення його змісту представляється нам відносним у зв'язку зі зменшенням продукції еритропоетину і недостатньою анактіваціей інгібітору. Для підтвердження цього припущення нами були проведені спеціальні дослідження з метою стимуляції продукції еритропоетину у хворих з хронічною нирковою недостатністю та анемією. У зв'язку з тим, що основна дія кобальту на еритропоез здійснюється за допомогою посилення вироблення еритропоетину (Goldwasser та ін., 1958- Л. І. Ідельсон, 1967), у 15 хворих проводилося порівняльне вивчення ерітропоетіческіх властивостей сироватки до і після введення кобальту (1% розчин коамід 1-3 мл). Як видно на рис. 44, у більшості випадків (у 9 з 15) мало місце наростання ерітропоетіческой активності плазми через добу після введення препарату. Різниця між статмокінетіческім індексом еритробластів в культурі кісткового мозку при додаванні сироватки після введення коамід і до його введення виявилася рівною +38 ± 17, що свідчить про достовірне підвищення ерітропоетіческіх властивостей сироватки (р lt; 0,05). Представлені дані дозволяють вважати, що виявляються при захворюваннях нирок гальмують властивості сироватки можуть бути обумовлені і переважанням інгібітора внаслідок недостатньої продукції еритропоетину.
Таким чином, при хронічній нирковій недостатності можуть мати місце різноманітні порушення, майже кожне з яких самостійно або в поєднанні з іншими змінами може призвести до порушення еритропоезу в кістковому мозку і анемизации.
Рис. 44. Вплив введення коамід на ерітропоетіческую активність сироватки хворих нирковими анеміями.
По вертикалі - різниця статмокінетіческого індексу еритроїдних клітин у культурі кісткового мозку з випробуваної плазмою і розчином Хенкса (контроль), зображеним нульовою лінією. Зліва - дані до- праворуч - після навантаження коамід.