Патогенетичним засобом при лікуванні дифузних гломерулонефритів є стероїдні гормони, проте їх застосування, особливо у великих дозах, може викликати порушення процесів згортання крові, з чим і пов'язують виникнення як тромбозів (Perlick, 1959), так і важких геморагій (М. Г. Астапенко, 1959- А. І. Нестеров, 1961- І. Г. Даниляк та А. В. Сучков, 1960- Stefanini, Rosenthal, 1950 Nashelsky, Smyth, 1958- А. Я. Ярошевський, Є. К. Жаворонкова, 1968) .
Літературні дані щодо застосування глюкокортикоїдів у терапевтичній практиці і впливу їх на процеси згортання крові хоча і численні, але вельми суперечливі. В табл. 38 ми наводимо далеко не повний перелік опублікованих робіт, звернувши особливу увагу на характер впливу різних гормональних препаратів на показники згортання крові. Як видно з табл. 38, систематизувати за будь-якою ознакою ці дані не є можливим з тієї причини, що застосовувалися різні препарати, в різних дозіровках- неоднаковими були курси лікування, терміни взяття крові від моменту призначення гормонів- використовувалися різні біохімічні методики. Крім того, не можна не враховувати вихідний фон перед дачею гормонів, т. Е. Характер основного захворювання та його впливу на стан системи згортання. Все це призвело, по суті справи, до неможливості зіставлення отриманих даних. Разом з тим, слід зазначити, що стосовно наростання рівня фібриногену (А. А. Маркосян, 1960- Бачу і співавт., 1964- Niderland і співавт., 1959- Baciu і співавт., 1962- Pilgeram, 1964) і кількості тромбоцитів (Krug, 1959- Kostowski, Glowacka, 1961) в ході лікування кортикостероїдами дані досить однорідні. У той же час досить різні думки про вплив кортикостероїдів на загальну згортання крові, гепариновую і фібринолітичну активність. Існують три основні точки зору: перша з них зводиться до визнання підвищення згортання, зниження чутливості до гепарину і гноблення процесів фібринолізу. Протилежно їй думка про подовження часу згортання крові, підвищенні чутливості до гепарину і стимуляції фібринолізу. Нарешті, є дані про двуфазность дії АКТГ і кортизону на процеси згортання крові (Chevallier і співавт., 1951- Bounameaux, 1957). Все сказане змусило нас (Є. К. Жаворонкова і А. Я. Ярошевський, 1966) провести спостереження за впливом стероїдів на згортання з урахуванням різних періодів лікування у 89 хворих дифузним гломерулонефритом. Такий динамічний контроль за згортанням крові був необхідний тому, що курс лікування преднізолоном проводився тривало (35-36 днів) і досить масивними дозами (60 мг преднізолону pro die протягом трьох тижнів) поступово його відміняти (протягом 15 днів). Розподіл хворих по захворюваннях, віком і статтю представлено в табл. 39. Підсумкові матеріали, які зазнали статистичної обробці, представлені в табл. 40. Як видно з таблиці, така глобальна величина, як часрекальцифікації, на висоті стероїдної терапії у всіх групах хворих помітно вкорочувалася, т. Е. Здатність згущуватися крові підвищувалася, і після закінчення курсу лікування достовірно знижувалася тільки у хворих з гострим нефритом. Протромбіновому активність змінювалася незначно, кілька підвищуючись у двох групах хворих на максимальній дозі преднізолону. На висоті лікування (рис. 47) спостерігалося достовірне збільшення антикоагулянтної активності: збільшувалася тромбіновий час і підвищувався рівень ендогенного гепарину. Після скасування гормону відбувалося зниження цих показників. В період лікування великими дозами преднізолону різко падав вміст фібриногену (рис. 48), після скасування гормону рівень фібриногену різко зріс, у ряді випадків перевищуючи вихідний. Фібринолітична активність цільної крові, навпаки, підвищувалася при максимальній дозі препарату досить значно і знижувалася при його скасуванні. Що стосується лізису еуглобулінового згустку, то його прискорення спостерігалося тільки у хворих, що страждали нефротичним синдромом (на висоті лікування), тоді як при скасуванні преднізолону була тенденція до подовження часу лізису. Паралельне застосування двох методів визначення фібринолізу дозволило прийти до висновку, що його посилення відбувається в основному за рахунок пригнічення інгібітора плазміногену, що знаходиться в цільної крові, а при наявності набряків (нефротичний синдром) відбувається активація плазміногену, яка викликає підвищення фібринолітичної активності не тільки в цільної крові , а й в еуглобуліновой фракції. Кількість тромбоцитів у всіх групах хворих (див. Табл. 40) достовірно збільшувалася в період прийому максимальної дози преднізолону і падало нижче вихідного рівня після закінчення курсу. Таким чином, при стероїдної терапії мають місце двуфазность зміни згортання крові, причому зміни окремих вивчених показників носили різноспрямований характер, що, безсумнівно, сприяло динамічної рівноваги між про- і антікоагулірующім факторами. У період прийому максимальної дози препарату створюються біохімічні передумови для розвитку геморагічного синдрому: підвищується гепариновая активність, активується фібриноліз і падає вміст фібриногену. Після поступового скасування гормону зміни показників згортання все ж свідчать про гіперкоагуляції: на тлі прискорення часу рекальцифікації різко зростає вміст фібриногену і значно падає фібринолітична активність, а при наявності набряків, крім того, знижується рівень вільного гепарину. Саме в цей період наростає загроза тромбоемболій (А. Я. Ярошевський, Є. К. Жаворонкова, 1968). Зроблені висновки певною мірою підтверджуються клінічними даними. Так, лише в період застосування максимальної дози гормону ми спостерігали у 6 з 89 хворих геморагічні прояви у вигляді носових кровотеч, кровотеч з ясен, макрогематурии, появи позитивної реакції Грегерсена, посилення менструальної кровотечі. У всіх цих хворих відзначена значна активація фібринолізу (до 40-60%) і високий гепариновий рівень в момент розвитку геморагій.
Рис. 47. Зміна величин тромбінового часу (а) і вільного гепарину (б) при терапії преднізолоном.
Суцільна лінія - хворі гострим нефритом, пунктир - хворі на хронічний нефритом, Пунктир з точкою - хворі нефротичним синдромом.
Рис. 48. Зміна рівня фібриногену (а) і фібринолітичної активності (б) в ході лікування преднізолоном. Позначення ті ж, що на рис. 47.
Порівняльну рідкість геморрагий при значно змінених парціальних показниках згортання крові слід, мабуть, пояснити наблюдавшимся при введенні стероїдів підвищенням резистентності капілярів (Phalon і співавт., 1952, цит. За Perlick- Deutsch, 1954- Deutsch і співавт., 1956) і відсутністю значних змін інтегральних показників згортання.
Серед лікувалися нами за вказаною схемою хворих тромбоемболічні ускладнення спостерігалися рідко (у 2 з 89). Настільки успішний результат, ймовірно, пояснюється насамперед повільної відміною препарату, що виключає різкий перепад кортизону хвилі. Однак ці ускладнення спостерігалися саме в період скасування гормону. Враховуючи значні зміни згортання крові при кортикостероїдної терапії, ми рекомендуємо здійснювати ретельний контроль за показниками згортання крові не тільки в період лікування, але і в найближчі дні після відміни гормонів, коли небезпека виникнення тромбоемболій найбільш реальна. Правильність сказаного може бути ілюстрована одним прикладом серйозних тромбоемболічних ускладнень, що спостерігалися при переривчастому курсі лікування.
Хворий С., 42 років, поступив 3 / VI 1967 з діагнозом: хронічний дифузний гломерулонефрит поза загостренням. Страждає хронічним дифузним гломерулонефритом протягом 4 років. Захворів гостро в серпні 1963 Раптово з'явилися набряки всього тіла, задуха, олігурія, підвищився АТ, вперше були виявлені зміни в сечі (макрогематурія, протеїнурія до 5% 0, циліндрурія). В анамнезі вказівку на наявність виражених алергічних реакцій (сверблячі висипання після перебування в лісі, набряк Квінке, кропив'янка). Багато років страждає хронічним гастритом і вираженим неврозом. У 1944 р проведена висока ампутація правого стегна у зв'язку з осколковим пораненням. З приводу гострого нефриту лікувався в нефрологічному відділенні лікарні ім. Урицького з вересня по грудень 1963 Проведена симптоматична терапія (дієта з обмеженням Na і білка, серцеві глікозиди, анаболічні гормони, гіпотензивні, седативні і десенсибілізуючі засоби) виявилася ефективною: до моменту виписки самопочуття покращилося, зійшли набряки, нормалізувався АТ, однак залишалися диспротеїнемія , холестеринемия, висока протеїнурія (до 5% 0).
Досягнута ремісія тривала недовго. Через 3 місяці знову погіршився стан, з'явилися набряки всього тіла. Було розпочато лікування стероїдними гормонами, незважаючи на наявність відносних протипоказань (хронічний гастрит, виражений невроз). З травня 1964 по травень 1965 в стаціонарних умовах проведено 3 курсу лікування преднізолоном (тривалість курсу - 36 днів, максимальна доза - 60 мг - давалася протягом 3 тижнів, скасування проводилася поступовим зниженням дози протягом 12 днів). Щоразу преднізолонотерапіі надавала швидкий ефект: у перші ж дні лікування збільшувався в 3-4 рази діурез, зникали набряки, знижувалася протеїнурія (з 5% 0 до слідів білка в аналізах сечі), зникала цилиндрурия. На тлі лікування преднізолоном нормалізувався артеріальний тиск. Однак ремісія після кожного курсу лікування була нетривалою - від 1 до 4 місяців.
У вересні 1965 вирішено було в амбулаторних умовах почати лікування підтримуючими дозами преднізолону (20 мг pro die). При малих дозах в перші дні лікування також відзначалося швидке поліпшення: зійшли набряки, нормалізувалася сеча. Через 1,5 місяця від початку лікування у зв'язку з посиленням болю в животі, а також і невротичних явищ довелося перейти на переривчастий курс (20 мг преднізолону pro die протягом 3 днів з наступним 3-денним інтервалом).
26 / V 1966 хворий самостійно припинив прийом преднізолону. З 28 / V стали турбувати ниючі болі в лівій гомілці. 21 / VI вони стали нестерпними, крім того, в цей день з'явилися сильні болі в животі. Хворий був терміново госпіталізований в хірургічне відділення лікарні ім. І. І. Мечникова з підозрою на тромбоз черевного відділу аорти. Проведена операція - видалений тромб з черевного відділу аорти і лівої клубової артерії протяжністю 20 см. Післяопераційний перебіг тяжкий - розвинулися явища ниркової недостатності (підвищився залишковий азот до 70 мг%, вміст креатиніну - до 5,2 мг%). В результаті проведеного лікування загальний стан і функції нирок покращилися. 12 / VII 1966 хворий був переведений для подальшого лікування в нефрологічне відділення, де перебував до 12 / XII 1966 Зважаючи наростання набряків і протеїнурії було проведено лікування резохин, яке виявилося неефективним. У вересні 1966 р т. Е. Через 1,5 місяці після операції, знову було розпочато лікування малими дозами преднізолону, яке проводилося під суворим контролем за згортанням крові. При малих дозах препарату різких коливань показників згортання крові не спостерігалося (табл. 41).
Однак при зменшенні дози гормону в травні 1967 р виявлено значне пригнічення антикоагулянтної активності крові (рівень вільного гепарину знизився з 20-15 до 6 сек). На тлі повільного зниження дози 2 / VI знову з'явився біль у лівій нозі, клінічно був діагностований тромбофлебіт лівої стегнової вени. Хворий 3 / VI терміново госпіталізований, призначена терапія гепарином у добовій дозі 60 000 од. протягом 3 днів з підключенням антикоагулянтів непрямої дії (фенілін). Явища тромбофлебіту пройшли. 8 / VII на тлі антикоагулянтної терапії проведена відміна преднізолону, побічних явищ при цьому не спостерігалося. Останній курс лікування малими дозами тривав близько року. Хворий був виписаний 3 / VIII 1967 в задовільному стані.
Даний випадок представляє інтерес через наявність повторних тромботичних ускладнень, що виникали кожного разу при скасуванні гормонів, т. Е. В період перепаду кортизону хвилі, коли відзначається підвищення коагулююча властивостей крові.
Механізм дії стероїдних гормонів на систему згортання крові до теперішнього часу не з'ясований. Окремі роботи присвячені головним чином з'ясування причин тромбоцитоза, базо- і еозином-співів. Факт збільшення числа тромбоцитів під впливом стероїдних гормонів встановлений багатьма дослідниками (Н. С. Попов, 1959- М. С. дульціна і Ю. І. Лорие, 1960- Р. П. Золотницкая і Н. І. Зайцева, 1964- Evans, 1951- Wintrobe і співавт., 1951- Stefanini і співавт., 1952- Krug, 1959). Однак механізм цього впливу обговорюється дотепер. Очікувана висловлювання ряду авторів (Wintrobe і співавт., 1951- Stefanini і співавт., 1952- Krug, 1959) про стимулюючу дію стероїдних гормонів на мегакаріоцітарного-тробмоцітарную систему розділяється далеко не всіма, хоча Krug (1959) в експерименті при одноразовому введенні кроликам 25 мг кортизону отримав тривале збільшення числа тромбоцитів на 59% і вважає, що кортизон стимулює мегакаріоцити, можливо, шляхом прямого впливу на тромбоцитопоез. Р. П. Золотницкая і Н. І. Зайцева (1964) при спостереженні за тромбоцітопоеза у 25 хворих хворобою Верльгофа під час проведення стероїдної терапії не спостерігали впливу невеликих доз стероїдних гормонів на дозрівання мегакаріоцитів і їх тромбоцітообразовательную функцію. Автори, грунтуючись на власних даних, висловили точку зору про те, що під впливом преднізолону посилюється вимивання тромбоцитів з кісткового мозку в периферичну кров та (або) зменшується їх руйнування на периферії.
Безперечно, встановлений і факт кількісного зміни (Kadas, 1957- Johnsson і Westin, 1959- Kadas, Virag, 1961) огрядних клітин при впливі гормонів. Під впливом кортизону змінюється форма огрядних клітин і кількість гранул (А. І. Бухонова, 1960- Asboe-Hansen, 1950, 1954) - вони стають веретеноподібними, зменшуються у величині, в них виявляється сильно виражена дегрануляція. За даними К. К. Пономар (1960), під впливом АКТГ кількість атипових гепаріноцітов збільшується до 52,8%. Прийнято вважати, що гепаріноціти сполучної тканини і базофільні лейкоцити представляють самостійні форми, оскільки мають різне походження, однак лейкоцити можуть виселятися з судин в сполучну тканину. Присутність гепарину і гістаміну в гепаріноцітах і базофільних лейкоцитах дало підставу говорити про функціональне їх спорідненість (Lison, 1935, 1936- Behrens, Taubert, 1952). Поруч досліджень (Laves, Thoma, 1950- Shimkin, Bierman, 1950- Martin, Koka, 1953- Biley, 1953- Graham і співавт., 1955) доведена фізіологічна роль базофілів в депонування і виділенні гепарину. Під впливом стероїдних гормонів настає базопеніческая реакція (Т. Р. Петрова, 1966) з максимумом зниження базофілів через 24 ч. Механізм цього ефекту ще не з'ясовано. За даними Juhlin (1963), звичайні дози гормону не впливають на кількість базофілів в кістковому мозку, проте великі дози (100 мг преднізолону щодня) призводять іноді до повного зникнення базофілів. Крім того, висловлюється припущення, що під впливом гормонів базофільні лейкоцити руйнуються або лизируются із звільненням активних речовин з гранул (Boseila, 1963). Frick і Konrad (1964) в огляді робіт, присвячених механізму дії глюкокортикоїдів, вказують, що гепарин і АКТГ є антагоністами. При збільшеному виділення АКТГ відбувається дегрануляція базофілів і виділення гепарину, що попереджає згортання крові. Не виключена також міграція базофілів в тканини після введення гормонів (Juhlin, 1963- Passaleva і співавт., 1963). Таким чином, стероїдні гормони, як вказують Amundson і Pilgeram (1964), контролюють біосинтез факторів, що згортають. Залишається нез'ясованим, яка ж біологічна регуляція цих процесів: чи роблять стероїдні гормони безпосереднє прямий вплив або впливають через гінофізарно-наднирники-адреналової систему. Виникнення при стероїдної терапії стану гіперкоагуляції, на думку Cosgriff і співавт. (1950, 1951, 1952), пов'язане з розвитком гіперадреналінемія. Фізіологічна концентрація адреналіну in vitro, за даними багатьох авторів (Н. С. Джавадян, .1951- К. Г. Карагезян, 1954- А. А. Маркосян, 1960- Stocker, 1952), не прискорює згортання крові, а висока - прискорює його (Waldron, 1951). Ferattini і співавт. (1953) виявили, що адреналін викликає збільшення числа тробоцитов, рівня фактора V, зменшення кількості антитромбіну. Поданим А. А. Маркосяна (1960), після ін'єкції адреналіну зменшується кількість тромбоцитів, падає рівень фібриногену, але підвищується тромбопластичних активність. Суперечливість отриманих даних пояснюється, мабуть, різним впливом на згортання крові різних доз адреналіну, що було продемонстровано раніше Hirayama (1925) і Tanaka (1928). Малі дози адреналіну в експерименті вкорочують час згортання завдяки збільшенню вмісту фібриногену і тромбіну та зменшення активності антитромбіну, великі дози діють навпаки.
З наведеного матеріалу випливає, що вплив глюкокортикоїдів на систему згортання крові являє собою не до кінця розкритий процес-тим не менш, можливість безпосередньої взаємодії стероїдів і згортання повинна бути вивчена. Так, нами при паралельному дослідженні вмісту вільних 17-оксикортикостероїдів (ГКС) та рівня ендогенного гепарину в плазмі 7 хворих в період преднізолонотерапіі була виявлена чітка коррелятивная залежність між цими величинами (рис. 49) (r = 0,6). У двох здорових осіб після навантаження АКТГ пролонгованої дії в крові через 4 ч визначалося підвищення рівня ендогенного гепарину. У цей же період спостерігався максимальний підйом концентрації 17-оксикортикостероїдів. Через 24 год обидва показники приходили до вихідного рівня. Можливо, що зміна в результаті посиленого розпаду гепаріноцітов (Н. Б. Пошкуе, 1964) рівня ендогенного гепарину при стероїдної терапії є пусковим механізмом, який впливає на згортання крові. Пряме фармакологічний вплив глюкокортикоїдів на рівень гепарину було виключено нами в експериментах in vitro, так як жодна з трьох зростаючих доз преднізолону (6,15 і 30 у) не чинила впливу на рівень гепарину. Так як кореляції між вмістом 17-ОКС в плазмі та іншими показниками згортання не отримано, то нам представляється можливим, що первинне дію кортикостероїди здійснюють, змінюючи рівень гепарину.
Рис. 49. Корелятивна залежність між рівнем ендогенного гепарину і змістом 17-ОКС в крові.
По горизонталі - концентрація 17-ОКС в крові-по вертикалі - рівень ендогенного гепарину в крові.