У зв'язку з тим, що найбільш характерними і загальними змінами при захворюваннях нирок були гипергепаринемии і зниження фібринолізу, виникла необхідність дослідження можливих патогенетичних механізмів цих змін.
Генез гипергепаринемии при нефриті в основному може бути зведений до наступних механізмам: надлишкової продукції гепарину огрядними клітинами, порушеному виділенню гепарину хворими нирками, сповільненої інактивації його гепаріназой нирок і зниження антигепариновой активності крові.
Загальноприйнято, що гепарин синтезується огрядними клітинами (гепаріноцітамі) і відкладається в них. Носіями гепарину є гранули цих клітин (Noback, Montagna, 1946- Wislocki, Dempsey, 1946,1947- Holmgren, Aurell, 1953- Schiller, Dorfman, 1959). Кількість огрядних клітин у різних тварин і в різних тканинах варіює залежно від цілого ряду впливів. Так, у вогнищах гострого запалення, за даними В. Г. Єлисєєва (1961), воно зменшується, тоді як при хронічних запаленнях збільшується (3. А. Терещенко, 1948). Коливання в числі огрядних клітин дозволили Velican і Velican (1958, 1959) припустити, що їх збільшення є реакція на будь неспецифічний подразник. В організмі ці клітини знаходяться в сполучній тканині всіх органів, локалізуючись периваскулярно. Розподіл їх уздовж капілярів наводить на думку, що гепарин може надавати деякий локальний ефект відносно попередження капілярних тромбозів (Biggs, Macfarlane, 1957). Найбільші індивідуальні варіації кількості огрядних клітин у різних тварин (Marx і співавт., 1957) відзначені в нирках і легенях. За даними Г. Р. Непряхіна (1960), в нирках людей кількість їх незначно. Під час спазму судин секреція гепарину клітинами зменшується, а при розширенні судин - посилюється (Золтан Хорн, 1964).
Загальноприйнята думка, що вміст гепарину в органах і тканинах зростає при збільшенні кількості огрядних клітин, було розхитані роботами Marx і співавт. (1957), що визначали у тварин, резистентних (щури) і чутливих (кролики) до атеросклерозу, вміст гепарину б різних органах з паралельним підрахунком в них тучних клітин (табл. 37).
З наведених у табл. 37 порівняльних даних видно, що в органах щурів при більш низькій кількості огрядних клітин виявлено більш високий вміст гепарину. Відсутність паралелізму між цими величинами пояснюється відмінністю в побудові гранул тучних клітин (відношення гепарину до гіалуронової кислоти та інших мукополісахаридів) і різною здатністю тканин утримувати гепарин після його звільнення з клітин.
Гомогенат зі здорових нирок щурів і кроликів містить значно більшу кількість гепарину, ніж гомогенат інших органів. Якщо, до того ж, врахувати, що при запальних захворюваннях нирок кількість огрядних кліток в ниркової тканини і вміст у них базофільних гранул збільшується (Schlich, Piccaluga - цит. За Perlick, 1959), то припущення про посилену продукції гепарину хворими нирками представляється нам імовірним .
Із застосуванням радіоізотопів (глюкози-С14, яка є попередником гепарину в процесі біосинтезу, а також сульфату натрію-S35) стало можливим простежити за долею екзогенного гепарину в організмі. Роботами Eiber, Danishefsky, Borreli (1957, 1958а, b) показано, що з току крові вже через годину гепарин зникає. Через 4 години після ін'єкції 20-25% його відкладається в печінці, 2% - в легенях, а інша маса розподіляється по інших органів і тканин. Через добу помітною радіоактивності в тканинах не відзначається внаслідок значного виділення гепарину з сечею. За даними Eiber і співавт. (1958), в першу добу виділяється із сечею 45-55% введеного гепарину. При інтактних нирках (Perlick, 1959) виділення гепарину починається через декілька хвилин після введення і закінчується через 2 ч- при цьому всього виділяється 20-30% введеного гепарину. Приблизно такий же відсоток (25-50) призводить Золтан Хорн. Виділяється гепарин нирками у вигляді деполімеризувати гепарину - урогепаріна. Astrup (1947) довів, що, крім урогепаріна, в сечі з'являється ще одна фракція, яка дає метахроматичні фарбування, але не володіє антикоагулянтною ефектом.
Порушення видільної функції нирок небезпечно підсилює кумуляцію антикоагулянтів (Deutsch, 1947- Schoen, 1951). Так, при хронічному нефриті виділяється не більше 3% введеного гепарину (Perlick, 1959). Все сказане відноситься до екзогенного гепарину, однак не можна виключити порушення виділення, а отже, і можливість кумуляції ендогенного гепарину.
Щодо швидке припинення дії гепарину в крові пов'язано з його інактивацією гепаріназой (Eiber, Danishefsky, 1957- Eiber, Danishefsky, 1958- Jaques і співавт., 1954- Jaques, 1955), що міститься в печінці і в нирках. Після нефректомії гепарин значно повільніше виділяється з кров'яного русла (Perlick, 1959). На підставі експериментальних даних Perlick було зроблено висновок, що геморагічний діатез у ниркових хворих зумовлений зменшенням вмісту ниркової гепарінази, пов'язаним з ураженням нирок. Гипергепаринемии при дифузних ураженнях нирок, таким чином, має множинний патогенез, і визначити домінуючий фактор у її походження поки не представляється можливим. Найбільш високий рівень ендогенного гепарину при набряковому синдромі обумовлений, крім перерахованих, ще додатковими факторами, з яких насамперед підлягає встановленню роль порушень ліпідного обміну і вторинного гіперальдостеронізму. Відомо, що при нефротичному синдромі відзначені значні зміни в ліпідному обміні. Так, за даними Dubach (1964), у цих хворих відбувається збільшення вмісту всіх ліпідних фракцій, a Nikkila і Grasbeck (1954) і Markiewicz (1966) виявили зниження кількості? - І збільшення? -глобулінів. У патогенезі ретенционной гіперліпідемії певну роль могла б грати недостатня активність так званого чинника просвітління (В. Н.Нікіфорова, 1966), так як цей чинник - ліпопротеідліпаза активується гепарином. Дані щодо активації фактора просвітління при нефротичному синдромі нечисленні і суперечливі. Gitlin, Gross (1957), Larcan і співавт. (1962) виявили зниження активності ліпопротеідліпази, тоді як Bosenman, Byers (1960) в експерименті, Day, Wilkinson (1958) у хворих не підтвердили цього, а дані В. Н. Никифорової (1966) навіть свідчать про підвищену активність ліпопротеідліпази при експериментальному нефротическом синдромі у щурів. Гепарин при внутрішньовенному введенні, активуючи ліпопротеїднихоболонку липазу, викликає зниження кількості ліпопротеїну низької щільності і просвітлення сироватки крові-він знижує також кількість високо щільних ліпопротеїнів, концентрацію сироваткових нейтральних жирів і холестерину (Nikkila, Grasbeck, 1954- Vanini і співавт., 1956). Високий рівень гепарину при нефротичному синдромі, таким чином, можна певною мірою розглядати як компенсаторний - у відповідь на гиперлипидемию. Braunsteiner (1962), який звернув увагу на те, що підвищення рівня ліпідів при нефрозі супроводжується підвищенням вмісту базофілів в крові, вважає, що базофилия при ліпопротеідемія - процес компенсаторний, пов'язаний з підвищеною потребою в гепарині для активації липопротеидной ліпази.
Іншим можливим механізмом може бути зміна проникності ниркових клубочків. За даними Hulme, Hardwicke (1966), у хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом зміна проникності клубочків може викликати затримку в організмі речовин з молекулярною вагою в 5000-30 000 (молекулярна вага гепарину дорівнює 16 000).
Крім того, не можна обійти питання про причини гипергепаринемии у зв'язку з роллю гепарину в регуляції секреції і дії альдостерону. Можна вважати встановленим, що при станах, що супроводжуються розвитком гиперальдостеронизма, гепариновая активність плазми виявляється різко підвищеної (Є. К. Жаворонкова і Б. Б. Бондаренко, 1966).
Не менш складним є питання про причини зниження фібринолітичної активності. Не претендуючи в силу складності питання на повноту пояснення патогенезу зниження фібринолізу, ми вважаємо можливим назвати кілька причин: 1) зниження виділення ураженими нирками урокінази, активатора профібрінолізіна- 2) порушення жирового обмена- 3) наростання антифібринолітичних активності крові (Є. І. Чазов, 1963). У людини за змістом тканинного активатора нирки займають друге місце після матки. Зниження виділення урокінази, за даними Kaulla і Riggenbach (1960), може бути пов'язано з розладом функції нирок, з порушенням синтезу урокінази, а також з підвищеним споживанням активатора в процесі активації фібринолізу. Подовження часу фібринолізу, особливо у хворих з набряками, може бути обумовлено порушенням ліпідного і жирового обміну, так як гальмування фібринолізу, за даними Balcar-Boron і Ostrowska-Skora (1962), відповідає холестерінеміі. На думку Greig, Runde (1957), пригнічення фибринолитического процесу більше залежить від складу і будови жирних кислот, ніж від загальної їх колічества- так, при видаленні? -ліпопротеїдів З плазми фибринолиз прискорюється. Крім того, існує думка, що інгібітор фибринолизина сам є ліпопротеїди (Cliffton, 1958- Taylor і співавт., 1964). Можливо, що при захворюваннях нирок порушення ліпідного обміну як причина гноблення фібринолізу займає не останнє місце. Ці порушення відзначені не тільки при нефротичному синдромі, по також і у хворих на гострий нефритом, у яких вміст? -ліпопротеїдів Збільшується більш ніж в два рази (Н. А. Коровіна, 1966). Мабуть, ліпопротеїди пригнічують фібриноліз наступними шляхами: гальмують звільнення активатора, тим самим порушуючи процес активації плазміногена- гальмують процес протеолізу фібрину плазміном- підвищують антіплазміновую активність- блокують адсорбцію плазміногену фибрином (Howell, 1964).