Дексдор

Інструкція по застосуванню - ДЕКСДОР

Фармакокінетика

Фармакокінетика дексмедетомідіна вивчалася у здорових добровольців при короткостроковому в / в введенні і у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл. Дексмедетомідін підпорядковується двухкамерной моделі розподілу. У здорових добровольців він піддається швидкій фазі розподілу з періодом напіврозподілу, рівним 6 хв.

Середнє значення термінального T_1/2 приблизно дорівнює 1,9-2,5 год (мінімум - 1,35, максимум - 3,68 год) і середнє значення V_ss приблизно дорівнює 1,16-2,15 л / кг (90-151 л). Середнє значення плазмового кліренсу - 0,46-0,73 л / год / кг (35,7-51,1 л / год). Середня маса тіла, характерна для зазначених V_ss і кліренсу, дорівнювала 69 кг. Плазмова фармакокінетика дексмедетомідіна у пацієнтів відділення інтенсивної терапії після введення препарату ge; 24 год порівнянна. Розрахункові фармакокінетичніпараметри: T_1/2 приблизно дорівнює 1,5 год, V_ss - приблизно 93 л і кліренс - приблизно 43 л / кг. У діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг / кг / год фармакокінетика дексмедетомідіна лінійна, він не кумулює при лікуванні, що триває протягом періоду до 14 днів. Зв'язок з білками плазми дексмедетомідіна - 94%. Ступінь зв'язування з білками плазми постійна в діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг / мл. Дексмедетомідін зв'язується як з сироватковим альбуміном людини, так і з α₁-кислим глікопротеїном, сироватковий альбумін є основним білком, з яким дексмедетомідін зв'язується в плазмі.

Метаболізм і виведення. Дексмедетомідін повністю метаболізується в печінці. Початковий метаболізм протікає по трьох метаболічним шляхам: пряме N-глюкуронирование, пряме N-метилювання і опосередковане цитохромом Р450 окислення. Переважаючими метаболітами дексмедетомідіна в кровотоці є два ізомерних N-глюкуроніду.

Метаболіт Hl (N-метил-3-гідроксіметілдексмедетомідіна О-глюкуронід) також є основним циркулюючим продуктом біотрансформації дексмедетомідіна. Цитохром Р450 каталізує утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксіметілдексмедетомідін утворюється шляхом гідроксилювання по 3-метильной групі дексмедетомідіна, і Н-3 утворюється за рахунок окислення имидазольного кільця. Згідно доступної інформації, освіта окислених метаболітів опосередковується поруч ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають значимої фармакологічної активності.

Після в / в введення радіоактивно міченого дексмедетомідіна через 9 днів приблизно 95% радіоактивності виявлялося в сечі і 4% - у фекаліях. Основними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніду, складові 34% введеної дози, і N-метил-3-гідроксіметілдексмедетомідіна О-глюкуронід, що становить 14,51% дози. Другорядні метаболіти: дексмедетомідін-карбонова кислота, 3-гідроксіметілдексмедетомідін і його О-глюкуронід складають 1,11-7,66% дози. Менше 1% незміненого дексмедетомідіна виявляється в сечі. Близько 28% метаболітів у сечі є невстановленими другорядними.

Особливі групи пацієнтів

Значні відмінності у фармакокінетиці в залежності від віку та статі відсутні.

Печінкова недостатність. У порівнянні зі здоровими добровольцями в осіб з печінковою недостатністю знижується ступінь зв'язування дексмедетомідіна з білками плазми. Середня частка незв'язаної фракції дексмедетомідіна коливалася від 8,5% у здорових добровольців до 17,9% у осіб з тяжкою печінковою недостатністю. У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (класи А, В і С за шкалою Чайлд-П'ю) знижувався печінковий кліренс дексмедетомідіна, і подовжувався T_1/2 з плазми. Середні значення плазмового кліренсу незв'язаного дексмедетомідіна в осіб з легкої, середньої та важкої печінковою недостатністю становили відповідно 59, 51 і 32% від спостережуваних у здорових добровольців. Середній T_1/2 у осіб з легкої, середньої та важкої печінковою недостатністю подовжувався до 3,9, 5,4 і 7,4 год відповідно. Незважаючи на те що підбір дози дексмедетомідіна здійснюється за ступенем седативного ефекту, у пацієнтів з печінковою недостатністю, залежно від ступеня порушення або клінічної відповіді, слід розглянути можливість зниження початкової або підтримуючої дози препарату.

Ниркова недостатність. У порівнянні зі здоровими добровольцями у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну lt; 30 мл / хв) фармакокінетика дексмедетомідіна не змінюється.

Діти. Дані у дітей від 2 місяців до 17 років обмежені. T_1/2 дексмедетомідіна, ймовірно, порівняємо з дорослими. У вікових групах 2-20 міс і 2-6 років, скоригований за масою тіла плазмовий кліренс вище (1,2 і 1 л / год / кг відповідно), але знижується в більш старшому віці (0,8 л / год / кг) і зіставимо з дорослими (0,5-0,6 л / год / кг). Внаслідок незрілості у дітей молодше 2 міс плазмовий кліренс може бути нижчою.

Фармакодинаміка

Дексмедетомідін є селективним агоністом α₂-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Володіє Симпатолітичні ефектом, реализующимся за рахунок зниження вивільнення норадреналіну симпатичними нервовими закінченнями. Седативний ефект опосередкований зниженням збудження в блакитному місці - ядрі з переважанням норадренергических нейронів, розташованому в стовбурі головного мозку. Дексмедетомідін має аналгетичну дією і здатний знижувати потребу в анестезуючих і анальгезирующих засобах. Серцево-судинні ефекти носять дозозалежний характер: при низькій швидкості інфузії переважає центральне вплив, що приводить до зниження ЧСС і АТ; при високих дозах переважає вазоконстрикторное дію, що приводить до підвищення загального судинного опору і артеріального тиску, але подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідін практично не має здатність пригнічувати дихання.

Показання

Седація у дорослих пацієнтів, що знаходяться у відділенні інтенсивної терапії, необхідна глибина седації яких не перевищує пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою ажитації-седації Річмонда).

Протипоказання

гіперчутливість до компонентів препарату;

AV блокада II-III ступеня (при відсутності штучного водія ритму);

неконтрольована артеріальна гіпотензія;

гостра цереброваскулярна патологія;

дитячий вік до 18 років.

Адекватні дані про застосування дексмедетомідіна у вагітних жінок відсутні. У дослідженнях у тварин виявлена репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Дексдор^® може застосовуватися під час вагітності, якщо тільки це вкрай необхідно.

Згідно з наявними даними, дексмедетомідін або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів. Не виключений ризик для знаходяться на грудному вигодовуванні дітей. Беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини і користь лікування для матері, необхідно або відмовитися від грудного вигодовування, або припинити введення препарату.

Спосіб застосування та дози

В / в інфузії за допомогою спеціального обладнання (інфузомат).

Дексдор^® повинен вводитися тільки після розведення. Кожна ампула препарату призначена тільки для одного пацієнта.

Тільки для стаціонару.

Дексдор^® повинен застосовуватися фахівцями, які мають досвід лікування пацієнтів в умовах інтенсивної терапії. Пацієнтів, яким проводиться ШВЛ, можна переводити на дексмедетомідін з початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг / кг / год з наступною поступовою корекцією дози в межах 0,2-1,4 мкг / кг / год з метою досягнення необхідної глибини седації (залежно від реакції пацієнта). Для ослаблених пацієнтів початкова швидкість інфузії може бути знижена. Дексмедетомідін є потужним засобом, тому швидкість його введення наводиться у розрахунку на годинник. Після корекції дози протягом однієї години може не досягатися цільова глибина седації.

Не рекомендується перевищувати максимальну дозу 1,4 мкг / кг / год. Пацієнти, у яких адекватний седативний ефект не досягнуто на максимальній дозі препарату, повинні бути переведені на альтернативне седативний засіб.

Введення насичує дози препарату не рекомендується, тому при цьому підвищується частота небажаних лікарських реакцій. До настання клінічного ефекту після введення препарату Дексдор^® допускається застосування пропофолу або мідазоламу.

Досвід застосування препарату Дексдор^® протягом більше 14 днів відсутня. При застосуванні препарату більше 14 днів необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.

Особливі групи пацієнтів

Літні пацієнти. Корекція дози звичайно не потрібна.

Ниркова недостатність. Корекція дози звичайно не потрібна.

Печінкова недостатність. Дексмедетомідін метаболізується в печінці, тому у пацієнтів з печінковою недостатністю він повинен застосовуватися з обережністю. Таким пацієнтам показано зниження підтримуючої дози (див. «Фармакокінетика» і «Особливі вказівки»).

Дитячий вік. Ефективність та безпека у дітей у віці до 18 років не встановлені.

Приготування розчину

З метою досягнення рекомендованої концентрації (4 мкг / мл) Дексдор^® допустимо розводити в 5% розчині глюкози, розчині Рінгера, манітол або 0,9% розчині натрію хлориду. Нижче представлена таблиця обсягу концентрату і необхідного обсягу інфузійної середовища.

Приготований розчин слід обережно струснути для повного змішання його компонентів.

До введення розчин необхідно візуально перевірити на наявність механічних включень або зміна кольору.

Дексдор^® фармацевтичн сумісний з наступними лікарськими препаратами: розчин Рінгера лактату, 5% розчин декстрози, 0,9% розчин натрію хлориду, 20% розчин манітолу, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, суксаметоній, атракурію безілат, мівакурія хлорид, рокуронію бромід , глікопірронія бромід, фенілефрин, атропін, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфін, фентаніл, плазмозамещающие кошти.

Невикористаний препарат повинен знищуватися згідно з місцевими вимогами.

Побічна дія

Резюме за профілем безпеки

Найбільш частими повідомляються небажаними лікарськими реакціями у відповідь на введення дексмедетомідіна є зниження або підвищення артеріального тиску і брадикардія, що виникають відповідно приблизно у 25, 15 і 13% пацієнтів.

Зниження АТ і брадикардія також були найбільш частими зумовленими дексмедетомідіном серйозними небажаними реакціями, що виникали відповідно у 1,7 і 0,9% рандомізованих пацієнтів відділення інтенсивної терапії.

Резюме по небажаним реакціям

Небажані реакції, перераховані нижче, отримані за результатами клінічних досліджень у 3137 рандомізованих пацієнтів відділення інтенсивної терапії (1879 вводили дексмедетомідін, 864 - активний контроль і 394 - плацебо).

Небажані реакції згруповані за частотою з використанням наступної градації: дуже часто - ge; 1/10; часто - від ge; 1/100 до lt; 1/10; нечасто - від ge; 1/1000 до lt; 1/100; рідко - від ge; 1/10000 до lt; 1/1000; дуже рідко - lt; 1/10000.

Порушення метаболізму та харчування: часто - гіперглікемія, гіпоглікемія; нечасто - метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.

Психічні порушення: часто - ажитація; нечасто - галюцинації.

З боку серця: дуже часто - брадикардія¹; часто - ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія; нечасто - AV блокада I ступеня, зниження серцевого викиду.

Судинні порушення: дуже часто - зниження¹ або підвищення артеріального тиску¹.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки або середостіння: нечасто - задишка.

З боку ШКТ: часто - нудота, блювання, сухість слизової оболонки порожнини рота; нечасто - здуття живота.

Загальні порушення та порушення у місці введення: часто - синдром відміни, гіпертермія; нечасто - неефективність ЛЗ, спрага.

¹ Див. Нижче опис окремих небажаних реакцій.

Опис окремих небажаних реакцій

Клінічно значущі зниження АТ і брадикардія повинні бути куповані, як зазначено в розділі «Особливі вказівки».

У відносно здорових осіб, які не перебували у відділенні інтенсивної терапії, введення дексмедетомідіна іноді призводило до зупинки синусового вузла. Симптоми купировались при підйомі ніг (вище рівня голови) та введення м-холіноблокаторів, як то атропін і глікопірронія бромід. В окремих випадках у пацієнтів з попередньою брадикардией вона прогресувала до епізодів асистолії.

Підвищення АТ було пов'язано з введенням навантажувальної дози, тому його можна уникнути, не вводячи навантажувальну дозу або зменшуючи швидкість інфузії або навантажувальну дозу.

Діти

Досвід застосування у дітей обмежений, більшість даних отримано за результатами короткострокових досліджень. У літературі описаний одиничний випадок гипотермической брадикардії у новонародженого.

Передозування

В рамках клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування повідомлялося про декілька випадків передозування дексмедетомідіна. Згідно з наявними даними, швидкість введення в таких випадках досягала 60 мкг / кг / год протягом 36 хв і 30 мкг / кг / год протягом 15 хв у 20-місячної дитини і дорослого відповідно.

Симптоми: найбільш частими небажаними лікарськими реакціями внаслідок передозування в таких випадках були брадикардія, зниження артеріального тиску, надмірна седація, сонливість і зупинка серця.

Лікування: у разі передозування, що проявляється клінічною симптоматикою, введення дексмедетомідіна слід зменшити або припинити.

Очікувані ефекти є головним чином серцево-судинними і повинні купироваться згідно клінічних показаннями (див. «Особливі вказівки»). При високих концентраціях підвищення АТ може переважати над його зниженням. У клінічних дослідженнях зупинка синусового вузла дозволялася самостійно або у відповідь на введення атропіну і глікопірронія броміду. В окремих випадках тяжкого передозування, що супроводжувалася зупинкою серця, вимагали проведення реанімаційних заходів. Жоден з випадків передозування не закінчилася летальним результатом.