Спіриви респімат

Інструкція по застосуванню - Спіриви РЕСПІМАТ

в картриджах, поміщених в алюмінієві циліндри, по 4,5 мл; в пачці картонній 1 циліндр з картриджем і 1 інгалятор.

Фармакокінетика

Тіотропія бромід - четвертинне похідне амонію, помірно розчинна у воді. Тіотропія бромід випускається у вигляді розчину для інгаляцій, який застосовується за допомогою інгалятора Респімат^®. Приблизно 40% від величини інгаляційної дози осідає в легенях, інше кількість надходить в ШКТ. Деякі фармакокінетичні дані, описані нижче, були отримані при використанні доз, що перевищують рекомендовані для лікування.

Всмоктування

Після інгаляції розчину молодим здоровим добровольцям встановлено, що в системну циркуляцію надходить близько 33% від величини інгаляційної дози. Прийом їжі не впливає на всмоктування тіотропію у зв'язку з тим, що він погано всмоктується з ШКТ. Абсолютна біодоступність при прийомі всередину становить 2-3%. C_max в плазмі спостерігається через 5 хв після інгаляції.

Розподіл

Зв'язування препарату з білками плазми становить 72%; V_d - 32 л / кг. На стадії динамічної рівноваги C_max тіотропію в плазмі у пацієнтів з ХОЗЛ становить 10,5-11,7 пг / мл через 10 хв після застосування препарату в дозі 5 мкг за допомогою інгалятора Респімат^®. На стадії динамічної рівноваги C_min в плазмі становила 1,49-1,68 пг / мл. Дослідження показали, що тіотропію бромід не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Біотрансформація

Ступінь біотрансформації незначна. Це підтверджується тим, що після в / в введення препарату молодим здоровим добровольцям в сечі виявляється 74% субстанції тіотропію в незміненому вигляді. Тіотропія бромід є ефіром, який розщеплюється на етанол-N-метілскопін і дітіенілгліколіевую кислоту; ці сполуки пов'язуються з мускариновими рецепторами.

У дослідженнях in vitro показано, що деяка частина препарату (lt; 20% від дози після в / в введення) метаболізується шляхом окислення цитохромом Р450 з подальшою кон'югацією з глютатіоном і утворенням різних метаболітів. Даний механізм може гальмуватися інгібіторами ізоферментів CYP2D6 і CYP3А4 (хінідин, кетоконазол і гестоден). З цього випливає, що CYP2D6 і CYP3А4 беруть участь у метаболізмі препарату. Тіотропія бромід навіть у сверхтерапевтіческіх концентраціях не пригнічує цитохромом Р450 (ізоферменти CYP1A1, CYP1А2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 або 3CYPА) в мікросомах печінки людини.

Виведення

Термінальний T_1/2 тіотропію після інгаляції становить 5-6 днів. Загальний кліренс після в / в введення препарату молодим здоровим добровольцям становив 880 мл / хв при індивідуальній варіабельності 22%. Тіотропія бромід після в / в введення в основному виводиться нирками в незміненому вигляді (74%). Після інгаляції розчину ниркова екскреція становить 20,1-29,4%, що залишилася неабсорбованого частина виводиться через кишечник. Нирковийкліренс тіотропію перевищує Cl креатиніну, що свідчить про його канальцевоїсекреції. Після тривалого інгаляційного прийому препарату 1 раз на день пацієнтами з ХОЗЛ фармакокинетические рівновага досягається на 7-й день; при цьому в подальшому не спостерігається акумуляція.

Тіотропія бромід має лінійну фармакокінетику в терапевтичних межах після в / в застосування, інгаляції сухого порошку і інгаляції розчину.

Фармакокінетика у пацієнтів похилого віку

У літньому віці відзначається зниження ниркового кліренсу тіотропію (326 мл / хв у пацієнтів з ХОЗЛ у віці до 58 років і 163 мл / хв у пацієнтів з ХОЗЛ старше 70 років), що можливо пояснюється зниженням функції нирок. Екскреція тіотропію з сечею після інгаляційного застосування знижується з 14% у молодих здорових добровольців приблизно до 7% у пацієнтів з ХОЗЛ, однак концентрація в плазмі у пацієнтів похилого віку з ХОЗЛ суттєво не змінювалася, якщо враховувати між- і внутрііндівідуальная варіабельність (після інгаляції сухого порошку AUC збільшувалася на 43%).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Невеликі порушення функції нирок (Cl креатиніну 50-80 мл / хв), які можуть спостерігатися у пацієнтів похилого віку, супроводжуються незначним збільшенням концентрації тіотропію в плазмі (після внутрішньовенної інфузії AUC збільшувалася на 39%).

У пацієнтів з ХОЗЛ та помірними або значними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну lt; 50 мл / хв) в / в застосування тіотропію призводило до двократного збільшення концентрації в плазмі (AUC збільшувалася на 82%), аналогічне підвищення концентрації в плазмі відзначалося і після інгаляції сухого порошку.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Передбачається, що печінкова недостатність не чинить значного впливу на фармакокінетику тіотропію, тому тіотропію бромід переважно виводиться нирками.

Фармакодинаміка

Тіотропія бромід - Антімускаріновие препарат тривалої дії, в клінічній практиці часто званий м-холіноблокуючою засобом. Препарат володіє однаковим спорідненістю до підтипів мускаринових м₁-м₅-рецепторів. Результатом інгібування м₃-рецепторів в дихальних шляхах є розслаблення гладкої мускулатури. Бронходілатірующій ефект залежить від дози і зберігається не менше 24 ч. Значна тривалість дії пов'язана, ймовірно, з дуже повільної дисоціацією препарату від м₃-рецепторів; період полудіссоціаціі істотно більш тривалий, ніж у іпратропію броміду. При інгаляційному способі введення тіотропій бромід, як N-четвертинний похідне амонію, надає місцевий виборчий ефект (на бронхи), при цьому в терапевтичних дозах не викликає системних м-холіноблокуючих побічних ефектів. Дисоціація від м₂-рецепторів відбувається швидше, ніж від м₃-рецепторів, що свідчить про переважання селективності відносно підтипу м₃-рецепторів над м₂-рецепторами. Висока спорідненість до рецепторів і повільна дисоціація препарату із зв'язку з рецепторами обумовлюють виражений і тривалий бронходілатірующій ефект у пацієнтів з ХОЗЛ.

Бронходилатація, що розвивається після інгаляції тіотропію, обумовлена в першу чергу місцевим (на дихальні шляхи), а не системною дією.

У клінічних дослідженнях було показано, що застосування Спірива^® Респімат^® один раз на день призводить до значного поліпшення (у порівнянні з плацебо) функції легень (об'єм форсованого видиху за 1 с і форсована життєва ємкість легень) протягом 30 хв після використання першої дози. Поліпшення функції легень зберігається протягом 24 год при C_ss.

Фармакодинамическое рівновага досягалася протягом одного тижня. Спіриви^® Респімат^® значно поліпшував ранкову і вечірню пікову об'ємну швидкість видиху, виміряну хворими. Застосування Спірива^® Респімат^® призводило до зменшення (у порівнянні з плацебо) використання бронходилататора як засіб швидкої допомоги.

Бронходілатірующій ефект препарату зберігається протягом 48 тижнів застосування препарату; ознак звикання не відзначається.

Аналіз комбінованих даних 2 рандомізованих, плацебо-контрольованих, перехресних клінічних досліджень показав, що бронходілатірующій ефект Спірива^® Респімат^® (5 мкг) після 4-тижневого періоду лікування був в кількісному відношенні вище, ніж ефект Спірива^® (18 мкг).

У довгострокових (12-місячних) дослідженнях було встановлено, що Спіриви^® Респімат^® значно зменшує задишку, поліпшує якість життя, знижує психосоциальное вплив ХОЗЛ і збільшує активність.

Спірива^® Респімат^® достовірно поліпшував загальний стан здоров'я (загальний бал) в порівнянні з плацебо до кінця двох 12-місячних досліджень; це розходження зберігалося протягом усього періоду лікування; Спірива^® Респімат^® значно зменшував число загострень ХОЗЛ і збільшував період до моменту першого загострення порівняно з плацебо.

Доведено, що Спіриви^® Респімат^® зменшує ризик загострення ХОЗЛ і значно знижує кількість випадків госпіталізації.

При ретроспективному аналізі окремих клінічних досліджень було відмічено статистично недостовірне збільшення кількості випадків смерті у пацієнтів з порушеннями ритму серця в порівнянні з плацебо. Проте ці дані статистично не підтверджені і можуть бути пов'язані із захворюванням серця.

Показання

Підтримує лікування, зниження частоти загострень та поліпшення якості життя при захворюваннях бронхо-легеневої системи:

- ХОЗЛ;

- хронічний бронхіт;

- емфізема легенів;

- сохраняющаяся задишка.

Протипоказання

гіперчутливість в анамнезі до атропіну, його похідним (в т.ч. іпратропія бромід, оксітропія бромід) або до будь-якого компонента цих препаратів;

діти до 18 років (відсутність даних щодо ефективності і безпеки).

Клінічних даних про вплив Спірива^® Респімат^® на вагітність немає. У доклінічних дослідженнях не отримано вказівок на прямі або опосередковані несприятливі впливи на вагітність, розвиток ембріона / плода, процес пологів або постнатальний розвиток.

Клінічних даних про вплив тіотропію у жінок, що годують грудьми, немає. Препарат не повинен застосовуватися у вагітних або годуючих грудьми жінок, якщо тільки потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду та дитини. На період застосування препарату необхідно припинити годування груддю дитину.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована терапевтична доза становить дві інгаляційні дози спрею з інгалятора Респімат^® (5 мкг / доза) 1 раз на день, в один і той же час дня.

У літніх пацієнтів / пацієнтів з порушеннями функції печінки і з невеликими порушеннями функції нирок (Cl креатиніну 50-80 мл / хв) можна використовувати Спірива^® Респімат^® в рекомендованій дозі.

Проте використання препарату у пацієнтів з помірними або значними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну lt; 50 мл / хв) повинне ретельно моніторувати.

ХОЗЛ зазвичай не зустрічається у дітей. Безпека та ефективність Спіриви^® Респімат^® у дітей не вивчені.

Побічна дія

Багато хто з перерахованих нижче небажаних реакцій можуть бути обумовлені м-холіноблокуючою властивостями препарату.

Побічні реакції були виявлені на підставі даних, отриманих при проведенні клінічних досліджень і окремих повідомлень протягом післяреєстраційного використання препарату.

Класифікація частоти розвитку побічних ефектів (за даними ВООЗ): дуже часто (gt; 10%); часто (gt; 1%, lt; 10%); нечасто (gt; 0,1%, lt; 1%); рідко (gt; 0,01%, lt; 0,1%); дуже рідко (lt; 0,01%), включаючи поодинокі повідомлення.

З боку обміну речовин і харчування: поодинокі випадки - дегідратація *.

З боку нервової системи: нечасто - запаморочення; поодинокі випадки - безсоння *.

З боку органа зору: рідко - підвищення внутрішньоочного тиску, глаукома, нечітке зір.

З боку ССС: нечасто - миготлива аритмія, тахікардія, включаючи суправентрикулярну, відчуття серцебиття.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто - кашель, носова кровотеча, фарингіт, дисфонія; рідко - парадоксальний бронхоспазм, ларингіт; поодинокі випадки - синусит *.

З боку ШКТ: часто - незначна минуща сухість слизової оболонки глотки; нечасто - запор, кандидоз порожнини рота, дисфагія; рідко - гастроезофагеальний рефлюкс, гінгівіт, глосит, стоматит; поодинокі випадки - кишкова непрохідність, включаючи паралітичну кишкову непрохідність *.

З боку шкірних покривів: рідко - шкірні інфекції і виразки на шкірі, сухість шкіри.

Алергічні реакції: нечасто - висип, свербіж; рідко - ангіоневротичний набряк, кропив'янка; поодинокі випадки - гіперчутливість, включаючи реакції негайного типу *.

З боку кістково-м'язової системи та пов'язаної з нею сполучної тканини: поодинокі випадки - припухлість суглобів *.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто - дизурія, затримка сечі (частіше у чоловіків з наявністю певних чинників); рідко - інфекція сечовивідних шляхів.

* В об'єднаній базі клінічних досліджень дані побічні реакції не були виявлені; відзначені лише поодинокі повідомлення про дані побічні реакції при широкому застосуванні препарату, однак зв'язок з м-холіноблокуючу дію препарату не доведена; частоту цих рідкісних явищ важко оцінити.

Передозування

При застосуванні високих доз препарату можливі прояви м-холіноблокуючої дії.

Після 14-денного інгаляційного застосування тіотропію в дозах, що досягали 40 мкг, у здорових осіб не спостерігалося значущих несприятливих явищ крім почуття сухості слизових оболонок носа і ротоглотки, частота яких залежала від величини дози (10-40 мкг на день). Виняток становило виразне зниження салівації, починаючи з 7 дня застосування препарату. У 6 довгострокових дослідженнях у пацієнтів з ХОЗЛ при інгаляційному застосуванні розчину тіотропію в добовій дозі 10 мкг протягом 4-48 тижнів не спостерігалося істотних небажаних явищ.

Внаслідок низької пероральної біодоступності виникнення гострої інтоксикації у випадку ненавмисного проковтування розчину тіотропію для інгаляцій з картриджа малоймовірно.