Механізми, що зумовлюють розвиток хронічного гепатиту і цирозу печінки і подальше їх прогресування, ще не ясні.
Багато дослідників пов'язують прогресування захворювання з триваючим дією основного первинного гепатотропного фактора. У цьому зв'язку насамперед обговорюється тривале збереження (персистування) вірусу в організмі (Е. М. Тареев, 1958, 1966, Є. М. Тер-Григорова, 1963- Stokes та ін., 1954). Припущення грунтується на спостереженнях випадків виникнення епідемічного гепатиту при зараженні від хворих на хронічні гепатити і цирозу печінки (Є. Г. Печененко, 1956- Creutzfeld та ін., 1962) і позитивних результатах непрямих вірусологічних досліджень (див. Розділ «Етіологія»). Такі доводи переконують у тому, що ряд хворих на хронічний гепатит і цироз печінки є носіями вірусу епідемічного гепатиту. Однак значення даної обставини як визначального прогресування хронічного гепатиту не ясно. Зокрема, воно погано узгоджується з тим, що у більшості носіїв вірусу не вдається виявити захворювань печінки (Maskau, Whitengam, 1968).
У прогресуванні хронічних захворювань печінки істотну роль відіграють ендогенні патологічні механізми, здатні автономно, без триваючого або повторного втручання етіологічного фактора, забезпечити прогресування захворювання. Серед них провідне місце багато дослідників (Maskau та ін., 1956, 1965, 1968 Popper, 1965- Ч. І. Бурштейн, 1968) відводять імунологічним порушенням, обумовленим взаємодією власних антигенів з чужорідними антигенами та антитілами.
Докази иммунопатологического характеру активних хронічних гепатитів знаходять в гипергаммаглобулинемии, зокрема у збільшенні імуноглобулінів, в наявності лімфоїдних агрегатів і плазматичних клітин в печінці, в частому поєднанні з іншими синдромами, аутоімунна природа яких вважається доказанной- в появі у ряду хворих клітин системного червоного вовчака (LE -клітин), в позитивному терапевтичному ефекті від імунодепресантів, особливо від азатиоприна (імуран), який не має прямого протизапальної дії.
Основним же доказом є наявність сироваткових аутоантитіл. Антитіла проти печінки в сироватці хворих на хронічні гепатити і цирозу печінки виявлені багатьма дослідниками (С. О. Авсаркісян, 1963- Popper, Schaffner, 1965- А. М. Ногаллер, 1969- А. М. Ярцева, 1967, 1969- Ч. І . Бурштейн, 1968). Істотний інтерес представляє розроблена Mackau зі співробітниками в 1965 р серологічна реакція, що демонструє флюоресценцію з антигеном цитоплазми гладких м'язів (SMA). Ця реакція дуже специфічна для активних хронічних гепатитів. Вона виявилася позитивною у 81% випадків так званого люпоідний гепатиту, в 48% випадків інших активних хронічних гепатитів і була негативною при інших захворюваннях печінки, у хворих на системний червоний вовчак і у здорових людей. Сироватка, що містить SMA, реагує також з цитоплазмою клітин ниркових гломерул, більшості клітин селезінки і лімфатичних вузлів. Ця обставина служить додатковим доказом на користь аутоімунної природи активного хронічного гепатиту. Той факт, що сироватка, яка містить SMA, слабо реагує з нирковими клітинами, вказує, що антигеном, відповідальним за продукцію SMA, служить не печінку. На думку Maskau, Whittengham (1968), таким є селезінка.
X. М. Векслер і А. Ф. Блюгер (1967, 1970), А. М. Ярцева (1969), Popper (1966) за допомогою внутрішньошкірних проб з екстрактом печінки і реакції бластотрансформаціі довели значення в підтримці активності хронічних гепатитів так званого уповільненої типу алергії, пов'язаної з утворенням лімфоцитів, що несуть на собі фіксовані антитіла.
Мається паралелізм між показниками імунних реакцій і активністю патологічного процесу в печінці (А. М. Ногаллер і Г. М. Смолякова, 1968 Ч. І. Бурштейн, 1968 А. М. Ярцева, 1969- Goldstein, 1967).
Всі наведені факти досить переконливо свідчать про виражену ролі імунологічних порушень у прогресуванні хронічних гепатитів.
Автори цієї концепції Mackau і Whittengham (1968) вважають, що активний хронічний гепатит в більшості випадків виникає як наслідок епідемічного гепатиту (або пошкодження печінки іншими агентами) у індивідуумів з генетично зумовленою аномалією імунної толерантності і тенденцією до збоченим реакцій на звільнення різних компонентів печінкових клітин, що виявляється багатьма аутоімунними серологічними реакціями. Аутоімунна реакція, одного разу встановилася, має тенденцію до продовження, оскільки імуноцити продовжують стимулюватися антигенами, звільненими з печінкових клітин, спочатку пошкоджених неімунних агентом, а надалі страждають вже внаслідок самої аутоімунної реакції.
Імунний процес, що викликає пошкодження печінкової тканини, ще мало вивчений. Можливо, що плазматичніклітини в печінці або селезінці можуть продукувати аутоантитіла, які прямим чином вражають печінкову клітину. Пошкодження гепатоцитів може бути вироблено лімфоїдними клітинами, які можуть специфічно реагувати з печінковими антигенами або вступити в ушкоджує контакт з печінковими клітинами за допомогою специфічних аутоантитіл (Schaffner та ін., 1963- А. Ф. Блюгер, X. М. Векслер, 1968).
Яким чином лімфоїдні клітини знаходять здатність відповідати на аутоантигени, які в нормі повинні були б порушувати толерантність? Теорія Burnet (1964) про відбір клонів дозволяє припускати, що ця здатність набувається соматичної мутацією лімфоїдних клітин, що веде до популяції «самоповреждающему заборонених клонів» лімфатичних клітин, генетично схильних до продукції специфічних антитіл (Mackau, Burnet, 1963- Klemm, 1968).
Можливо, що гепатоцити страждають через атаки на них специфічних і активних иммуноцитов, так само при відторгненні гомотрансплантата. Steiner, Paronnetto, Popper (1965) вважають, що неспецифічні для печінки комплекси антиген - антитіло можуть фіксуватися в гепатоцитах і тим самим визначати подальший їх поразка. Ця думка грунтується на експерименті, в ході якого вдалося відтворити цироз печінки допомогою введення комплексу антиген - антитіло в портальний кровотік і в билиарную систему, а також після введення чужорідного білка попередньо сенсибілізованим тваринам.
3. А. Бондар із співробітниками (1969) показала, що аутоімунні механізми займають істотне місце і в розвитку гиперспленизма у хворих хронічними захворюваннями печінки.
Є багато підстави для того, щоб первинний біліарний цироз розглядати як аутоімунне страждання печінки, при якому первинної тканиною-мішенню є епітелій холангіол. Про роль імунологічних порушень у генезі цього захворювання свідчать накопичення? -М Імуноглобулінів в клітинах, які оточують жовчні канальці, наростання М-імуноглобулінів в сироватці хворих (Sherlock, 1968 А. М. Ярцева, 1970) - поява в сироватці хворих циркулюючих антитіл проти епітелію жовчних проток, протиядерних і антимітохондріальні аутоантитіл (Paronnetto, Schaffner, Popper, 1961). Останні високо специфічні для даного захворювання. Popper та ін. (1966) виявили їх у 30 з 31 випадку первинного біліарного цирозу, але не виявили ні в одного з 30 хворих, що страждали вторинним біліарним цирозом.
Ураження печінки підтримується і зміною внутрішнього середовища організму (зрушенням у білковому спектрі крові, порушеннями кислотно-лужної рівноваги, електролітного балансу, підвищенням ряду гормонів і ферментів, накопиченням вазоактивних речовин і т. Д.). Одним з найбільш значущих патогенетичних факторів прогресування. хронічних гепатитів та цирозів печінки служить гіпоксія печінкової тканини, пов'язана з перебудовою кровообігу в печінці, зниженням легеневої аерації та порушенням активності окисно-відновних ферментів печінкової клітини (Hoenig, 1960- А. Г. Фішер, 1961- А. Ф. Блюгер, 1964- П. X. Абдуллаєв, 1968).
Багатьма дослідниками (Loiselle, 1960- М. П. Синельникова і О. Я. Карташова, 1966- В. Б. Золотаревский, 1968) показано, що у хворих на хронічні гепатити і цирозу печінки в гепатоцитах, що знаходяться в стані некробіозу, знижується активність окислювально відновлювальних ферментів, мітохондрії втрачають аденозінтріфосфатние з'єднання, одночасно збільшується активність гідролітичних ферментів, що звільняються з лізосом і руйнують цитоплазму клітини.
Крім того, рівень окислювальних процесів знижується і внаслідок зниженого насичення киснем артеріальної крові у хворих на хронічні гепатити і цирозу печінки (В. П. Безуглий, 1968 В. А. Пилипенко, 1967).
До значного обмеження у кровопостачанні паренхіми печінки призводить перебудова печінкового кровообігу, тісно пов'язана з морфогенезом цирозів печінки.
Розглядаються три основні морфогенетичних шляху розвитку цирозу печінки, що призводять до формування основних морфологічних варіантів. Морфогенетические відмінності між різними варіантами цирозу печінки рельєфні лише в початковій стадії захворювання. Починаючи зі стадії сформованого цирозу у всіх випадках приєднується єдиний патологічний механізм - порушення кровопостачання паренхіми печінки, внаслідок чого ознаки, спочатку відрізняли цирози печінки різного морфогенезу, затушовуються (Popper, Schaffner, 1957).
Суттєве значення як «пусковому механізму» в морфогенезе цирозу печінки належить масивним або субмассівную некрозам паренхіми. На місці погібнувшіх печінкових клітин ретикулінові остов печінки спадается (коллабіруется). У результаті утворюється обмежений рубець. Цей рубець як такої ще не являє собою цирозу печінки, але в спав ділянці строми судини портального тракту наближаються до центральної вені. Створюються умови, при яких кров з печінкової артерії і ворітної вени може прямо переноситися в центральну вену, минаючи синусоїди лежать поруч непошкоджених ділянок печінки. Крім того, судини в коллабірованних ділянці перегинаються, змінюють свій просвіт і тим самим обмежують приплив крові до сусідніх ділянок. В результаті порушується кровопостачання прилеглої паренхіми печінки, і вона може піддаватися ішемічного некрозу. Крім того, гіпоксія викликає коллагенізаціі ретикулінові волокон соединительнотканного остова і розвитку фіброзу. Некроз печінкових клітин викликає регенерацію паренхіми печінки. Продукти ж розпаду печінкових клітин викликають в окружності некрозу запалення, яке призводить до розвитку фіброзу.
До розвитку портального (септального) цирозу печінки призводить послідовне прогресування хронічного гепатиту. Для останнього характерно проникнення перипортальних інфільтратів всередину часточки, при цьому ізолюються і піддаються некробіотичні змін окремі гепатоцити (так званий piece-шеа1-некроз по Popper та ін., 1960), на місці ж інфільтратів утворюються сполучнотканинні перегородки. Септи можуть виникати і в дольковой паренхімі внаслідок спадання жирових кіст, за рахунок появи сполучнотканинних мембран в щілинах, що виникли внаслідок нерівномірного розтягування ділянок паренхіми. Освіта сполучної тканини виходить за рамки фіброзу з того моменту, коли за допомогою сполучнотканинних перегородок з'єднується центральна зона часточки з портальними трактами і фрагментується печінкова часточка. При цьому утворюються «псевдодолькі», які разом з проліферуючими печінковими клітинами в осередках перипортального некрозу стають джерелом регенерації печінкових клітин.
Розвиток біліарного цирозу характеризується продуктивним запаленням з розростанням волокнистої сполучної тканини навколо жовчних проток (періхолангіоліт). З того моменту, як розвиваються трубчасті трабекули з'єднають портальні тракти з центральною зоною часточки, розчленовуючи останню на помилкові часточки, захворювання заслуговує назви цирозу печінки.
Таким чином, будь-який тип морфогенезу цирозу печінки призводить до порушення дольковой архітектоніки печінки, і подальше прогресування визначається процесами, загальними для всіх цирозів печінки: вузликової регенерацією і перебудовою судинного русла печінки.
Регенерація печінкових клітин стимулюється гуморальними факторами, що виникають в результаті некрозу печінкової паренхіми. Вихідним субстратом для вузлової регенерації служать вцілілі при некрозі печінкові клітини і фрагменти печінкової часточки.
Вузли регенерувати печінкової тканини мають новостворену ретикулярную строму, капіляри і, мабуть, новостворений портальний тракт. Процес регенерації може зупинитися, тоді вузлики стають зрілими. В інших випадках перебудова судинного русла печінки призводить до недостатнього кровопостачання центральних зон вузликів, внаслідок чого виникає новий цикл некрозу печінкових клітин з вторинним колапсом. Решта клітини дають ріст нових вузликів і т. Д. Так пояснюється спостережуваний безперервний цикл освіти вузликів, характерний для прогресуючих цирозів печінки.
Перебудова судинного русла в циротично зміненої печінки визначається двома основними механізмами: здавленням розгалужень вен вузликами регенерувати печінкової паренхіми і утворенням або, точніше, збільшенням анастомозів між ворітної веною і печінкової артерією, а також печінковою веною.
Вузли регенерації здавлюють навколишню їх тканину, викликаючи спадання ретикулярної строми разом з проходять в ній судинами. Переважно стискаються печінкові вени, що призводить до порушення відтоку крові і підвищенню портального тиску. Поряд з цим утворюються анастомози - шунти між ворітної веною і печінкової веною, ворітної веною і печінкової артерією, вперше описані Kretz (1894).
Підвищена продукція білка і волокон веде до відкладення цих субстратів в просторах Діссе, утворюється базальнамембрана, т. Е. Відбувається «капилляризация» синусоидов. Обмін між печінковими клітинами і кровоносним руслом порушується.
У цірротіческой печінки за інтенсивними анастомозам кров з ворітної вени спрямовується прямо в систему печінкових вен, минаючи синусоїди і, отже, обходячи паренхіму печінки. Це значно погіршує кровопостачання останньої. Крім того, пряме перенесення портальної крові в загальний кровотік по портопеченочним шунт і через позапечінкові ються колатералі може пояснити зниження функцій печінки при відсутності помітного ушкодження гепатоцитів, що дозволяє Popper і Schaffner (1961) розрізняти печінковоклітинного і печеночноціркуляторную недостатність.
Вони ж стверджують, що описані порушення кровопостачання паренхіми є відповідальними за гіпоксичні центральні некрози, що виникають у вузлах регенерації. Подібні некрози з вторинним колапсом можуть викликати подальше прогресування цирозу навіть у тих випадках, де первинний етіологічний фактор вже перестав діяти. Таким чином, розвиток судинних анастомозів веде до необоротної стадії цирозу печінки.
Прогресування циротичного процесу відбувається за типом своєрідною ланцюгової реакції: некроз - регенерація - перебудова судинного русла - ішемія паренхіми - некроз.