Порушення центральної регуляції. Регуляція апетиту являє собою складний, багатокомпонентний механізм, одним з найважливіших ланок якого є центри насичення і центри голоду, розташовані в гіпоталамусі [Brobeck, 1946]. Загальновизнана локалізація центру насичення в вентромедіальних ядрах гіпоталамуса, так як руйнування цих утворень або сусідніх провідних шляхів у тварин і людини призводить до гіперфагія [Bray, 1976- Sclafani, Berner, 1977- Bray, Gal-laugher, 1981]. Руйнування вентролатеральних ядер гіпоталамуса викликає анорексію, що дозволяє локалізувати центр голоду [Bray, 1982]. Електростимуляція вентролатеральних ядер гіпоталамуса призводить до гіперфагія [Steffens, 1975]. Цей механізм регуляції апетиту часто називають «аппестатом».
Апетит у окремих людей дуже різниться, що може бути обумовлено генетично.
Хворі ожирінням частіше, ніж особи контрольної групи, їдять в проміжках між сніданком, обідом і вечерею і дуже люблять солодке [Graddock, 1978]. Крім того, особи з ожирінням їдять швидко, відкушують великі шматки і поглинають більше їжі в одиницю часу. Можна припустити, що при ожирінні гіперфагія обумовлена запізнілими і ослабленими реакціями центру насичення, в нормі гальмуючого центр голоду.
Можливо, що спадковий дефект, що обумовлює дисфункцію центрів насичення і голоду, пов'язаний з порушенням синтезу нейротрансмітерів (моноамінів і пептидів), які можуть залучатися до процесів контролю споживання їжі. Так, ін'єкції норадреналіну в різні відділи гіпоталамуса підсилюють або зменшують прийом їжі [Leibowitz, Brown, 1980], зниження серотоніну підвищує апетит [Blundell, Latham, 1978]. Такі пептиди, як холецистокінін, бомбезин, тиреоліберином, кальцитонін, субстанція Р, панкреатичний поліпептид, соматостатин [Климов П. К., 1983- Полак Дж. М., Блум С. Р., 1981- Johnston, 1981], в більшості випадків зменшують прийом їжі. Особливо виражене дію холецистокініну, що доведено в дослідах на тварин-зміст цього пептиду знижено в мозку мишей з генетичним ожирінням (лінія ob / ob) [Straus, Yalloro, 1979- Bray, 1982] - вміст панкреатичного поліпептиду знижене у хворих на ожиріння [Lassman et al., 1980].
На відміну від вищеназваних пептидів дейс? 6іе так званих ендорфінів залежить від місця їх введення. Введений в латеральний шлуночок мозку? -ендорфін Зменшує споживання їжі [Woods et al., 1981], а при введенні в вентральний відділ гіпоталамуса він підвищує апетит [Margules et al., 1978]. Морфін, як і героїн, зменшує поглинання їжі і масу тіла тварин [Brands et al., 1979]. На основі цих даних припускають існування в мозку «піщевознаграждающей» системи, що містить опіоїдні рецептори, з якою взаємодіє морфін.
Блокада опіоїдних рецепторів центру насичення вимагає великих кількостей ендогенних стимуляторів, і для насичення споживається більше їжі.
Пошкодження в області гіпоталамуса можуть обумовлювати ожиріння не тільки через підвищення апетиту. При стимуляції вентромедіальної ядер в крові знижується вміст інсуліну на тлі гіперглюкагонеміі і гіперглікемії [Frohman, Bernardis, 1971]. При пошкодженні вентромедіальної ядер, за даними А. К. Шимкус із співавт. (1983), навпаки, відзначаються гиперинсулинемия, гіперфагія, гіперглікемія і ожиріння. Гиперинсулинемия і гіперглікемія відзначалися і у ще не годованих тварин, т. Е. Не були пов'язані з гіперфагією, а обумовлювалися гіпоталамічним порушеннями. Раннє поява гіперінсулінемії відзначено і іншими авторами [Jeanre-naud, 1981]. Вона відповідальна за більшість метаболічних порушень при ожирінні і може обумовлюватися зрушеннями взаємин ЦНС і підшлункової залози (рис. 13).
Рис. 13. Схема регуляції енергетичного балансу в організмі. Пояснення в тексті.
Цереброінтестінальние гормони. Багато хто з перерахованих вище моноаминов і пептидів відносяться до так званих цереброінтестінальним гормонам, так як ідентифіковані не тільки в ЦНС, а й у кишечнику. Залежно від місця синтезу вони можуть бути нейро- або ентерогормонамі і брати участь в утворенні скоординованої системи регуляції APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) - основи нейрогуморальної зв'язку ЦНС та ендокринної системи. Вперше концепція системи APUD сформульована Pearse (1966) і розширена в 70-і роки. До цереброінтестінальним гормонам в даний час відносять гастрин, речовина Р, соматостатин, вазоактивний кишковий пептид, нейротензин, бомбезин, енкефалінів, холецистокінін [Климов П. К., 1983- Полак Дж. М "Блум С. Р., 1981- Johnston, 1981 ]. У шлунково-кишковому тракті вони синтезуються в спеціалізованих клітинах і діють безпосередньо, а також виділяються в кров. Крім цереброінтестінальних гормонів, клітини шлунка і кишечника синтезують і ряд інших сполук, теж відносяться до ентерогормонам, але не ідентифікованих в ЦНС (шлунковий інгібує-щий пептид, мотілін, секретин та ін.). Обидві ці групи ентерогормонов діють як єдиний інтегрований механізм.
Цілеспрямоване вивчення ролі ентерогормонов при ожирінні почалося з докази зниження індукованого дієтою термогенеза (специфічна динамічна дія їжі) у тварин при порушенні продукції «ентеропептіда». Він був виділений і безпосередньо діяв на харчової центр [Уголєв А. М., 1966, 1976, 1978]. До теперішнього часу накопичено багато даних про безпосередню дію ентерогормонов не тільки на функціональний стан шлунково-кишкового тракту, а й на утримання інсуліну, глюкози і ряду гормонів і пептидів в крові і ЦНС. Як зазначалося вище, деякі з цереброінтестінальних гормонів безпосередньо впливають на центри насичення і голоду.
Однак не виключено, що ентерогормони - основа проміжної ланки регуляції споживання їжі, так званої ентероінсулярной осі. Її фізіологічна роль, можливо, полягає у визначенні енергетичної цінності їжі на рівні шлунково-кишкового тракту. Ентероінсулярной вісь може бути тим високочутливим «калориметром», який регулює кількість їжі [ВДАУ, 1981]. Надходить їжа механічно розтягує шлунок і кишечник, стимулює вироблення ентерогормонов, в свою чергу впливають на секрецію травних ферментів і перистальтику. При певному рівні нутрієнтів і ентерогормонов за принципом зворотного зв'язку пригнічується подальше споживання їжі і при необхідності включається термогенез.
Ентерогормони впливають на споживання їжі не тільки безпосередньо через харчовий центр, а й через концентрацію в крові (і в ЦНС?) Інсуліну й глюкози. Основна роль в безпосередній регуляції почуття ситості відводиться, як зазначалося вище, холецистокініну, який при введенні тваринам і людині ефективно знижує споживання їжі. Решта ентерогормони надають різноспрямований вплив на зміст інсуліну й глюкози, але результуючим дією можна вважати стимуляцію секреції інсуліну. Особливо вираженим інсулінотропний дію має шлунковий інгібуючий пептид [Браун Дж. З співавт., 1981]. Оскільки надходження глюкози з їжею помітно збільшує продукцію цього пептиду з подальшою стимуляцією секреції інсуліну, запропоновано нову назву ентерогормона: глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид. Гиперинсулинемия стимулює транспорт глюкози в клітини, липогенез в жировій тканині й печінці. У нормі ця фаза транзиторна, вона змінюється зниженням рівня інсуліну і посиленням ліполізу під впливом відповідних контрінсулярнихгормонів. Зміна фаз може регулюватися, мабуть, на рівні ентероінсулярной осі за принципом зворотного зв'язку. Однак основна роль належить швидше за все центральним механізмам регуляції (гіпоталамус і інші відділи ЦНС), які забезпечують гармонійну взаємодію всіх ланок. Ця взаємодія і забезпечується цереброінтестінальнимі гормонами (див. Рис. 13).
Важливе місце в регуляції займають також інсулін і глюкоза, зміна їх концентрації в крові і ЦНС безпосередньо діє на гіпоталамічні центри. Рецептори до інсуліну і глюкози виявлені в різних відділах ЦНС [Шимкус А. К. та ін., 1983]. Зміст інсуліну в ЦНС в 10 разів перевищує таке в плазмі, що дозволяє припустити синтез цього гормону в самому мозку. Важливість рецепторів вентромедіальної ядер гіпоталамуса підтверджується розвитком ожиріння та гіперінсулінемії при його ізоляції від оточуючих провідних шляхів. З гіпоталамуса виділено чинники, що впливають на вуглеводний обмін, вони пригнічують секрецію інсуліну і стимулюють виділення глюкагону. Можливо, гіпоталамус здійснює парагіпофізарно регуляцію секреції інсуліну.
Таким чином, у відповідь на харчові подразники безпосередньо з гіпоталамуса (швидка реакція) і опосередковано через ентероінсулярной вісь і цереброінтестінальние гормони (повільна коригуюча реакція) надходять сигнали, що стимулюють продукцію інсуліну і активують липогенез з циркулюючих в крові нутрієнтів. При досягненні певного рівня інсуліну, продуктів вуглеводного і жирового обміну (глюкоза, СЖК, кетонові тіла та ін.) Гіпоталамус пригнічує гиперинсулинемию (див. Рис. 13). Спадковий дефект регуляції може полягати в зниженні чутливості рецепторів вентромедіальних і вентролатеральних ядер гіпоталамуса до продуктів обміну і гормонів.