Еветрекс

Інструкція по застосуванню - ЕВЕТРЕКС

у флаконах поліпропіленових 10, 20 або 50 шт.

Фармакокінетика

Всмоктування при пероральному прийомі залежить від дози: при прийомі 30 мг / м² всмоктується добре, середня біодоступність - 50%. Всмоктування знижується при прийомі в дозах, що перевищують 80 мг / м² (Вважають, внаслідок насичення).

У дітей з лейкемією абсорбція коливається від 23 до 95%.

Час досягнення C_max - 1-2 ч при пероральному введенні. Їжа уповільнює всмоктування і знижує C_max. Зв'язок з білками плазми - близько 50%.

При прийомі в терапевтичних дозах практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (після інтратекального введення в спинно-мозкової рідини досягаються високі концентрації). Проникає в грудне молоко.

Після перорального введення частково метаболізується кишковою флорою, основна частина - в печінці (незалежно від шляху введення) з утворенням фармакологічно активної поліглютаміновой форми, інгібуючої дигідрофолатредуктазу і синтез тимідину. T_1/2 в початковій фазі становить 2-4 год, а в кінцевій (яка є тривалою) - 3-10 год при використанні звичайних доз і 8-15 год при використанні високих доз препарату. При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані.

Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції, з жовчю виводиться до 10% (з подальшою реабсорбцией в кишечнику). Виведення препарату у хворих з порушенням функції нирок, вираженим асцитом або транссудатом значно сповільнено. При повторних введеннях накопичується в тканинах у вигляді метаболітів.

Фармакодинаміка

Інгібує дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних).

Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (в S-фазі). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Крім того, метотрексат володіє імуносупресивними властивостями.

Показання

ревматоїдний артрит (у т.ч. синдром Фелти);

тяжкі форми псоріазу (поширений артрит і ураження хребта, висока активність захворювання протягом трьох і більше місяців, швидке прогресування деструктивного артриту, злоякісна форма з системними проявами, поєднання артриту і пустулезного або ерітродерміческого псоріазу);

ювенільний хронічний артрит;

дерматомиозит;

системний червоний вовчак;

анкілозуючий спондилоартрит.

гострий лімфолейкоз (як цитостатик застосовується в якості підтримуючої терапії).

Протипоказання

підвищена чутливість до метотрексату та / або будь-якого іншого компоненту препарату;

виражена анемія; лейкопенія; нейтропенія;

тромбоцитопенія;

ниркова або печінкова недостатність;

вітряна віспа (в т.ч. нещодавно перенесена); оперізуючий лишай та інші інфекційні захворювання;

вагітність;

період лактації.

З обережністю:

асцит;

випоти в плевральну порожнину;

виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки;

виразковий коліт;

зневоднення;

подагра або нефролітіаз в анамнезі;

раніше проводилася променева або хіміотерапія.

Метотрексат володіє тератогенним дією. У зв'язку з цим його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, за винятком випадків, коли очікувана користь перевершує можливі ризики. У тих випадках, коли метотрексат доводиться призначати з онкологічних показаннями під час вагітності, або коли вагітність виникає на тлі розпочатої терапії, слід оцінити небезпеку продовження лікування для плода. Метотрексат проникає в грудне молоко, у зв'язку з чим грудне вигодовування під час лікування протипоказано.

Спосіб застосування та дози

Всередину, перед прийомом їжі, не розжовуючи.

Метотрексат є препаратом вибору при призначенні базисної терапії. Він може бути використаний при будь-якій стадії ревматоїдного артриту, у т.ч. і в дебюті захворювання. При виборі режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

Ревматоїдний артрит: Початкова доза - 7,5 мг 1 раз на тиждень (у осіб похилого віку та з порушенням функції нирок - 5 мг на тиждень) одноразово або по 2,5 мг кожні 12 год, максимально - 25 мг на тиждень. При досягненні оптимального клінічного ефекту слід починати зниження дози до найнижчої ефективної. Оптимальна тривалість терапії невідома. При відсутності ефекту при пероральному прийомі або при розвитку токсичних реакцій з боку ШКТ слід перейти на парентеральне введення. Не застосовувати при нирковій недостатності і при важкому ураженні легенів. Ефективність і токсичність оцінюють через 4 тижні. При нормальній переносимості дозу збільшують на 2,5 мг на тиждень. Для зменшення вираженості побічних ефектів рекомендується використовувати НПЗЗ короткої дії, уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти і диклофенаку. Фолієву кислоту призначають у дозі 5-10 мг на тиждень після прийому метотрексату, виключають прийом алкоголю, кофеїну і ЛЗ з антіфолатной активністю.

Псоріатичний артрит: - 10-25 мг на тиждень. Дозу зазвичай підвищують поступово, при гарній переносимості - на 2,5 мг на тиждень; при досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до найнижчої ефективної. При поганій переносимості або недостатньої ефективності слід переходити на парентеральне застосування.

Ювенільний хронічний артрит: У більшості хворих з системними варіантами метотрексат в стандартних дозах істотно не впливає на вираженість системних проявів (потрібне застосування більш високих доз). Для дітей ефективними є дози 10-30 мг / м²/ Нед (0,3-1 мг / кг). Зазвичай лікування доцільно починати з дози 10 мг / м²/ Нед. Спочатку препарат призначається одноразово, в половинній дозі. При гарній переносимості через тиждень пацієнт отримує повну дозу, яка ділиться з інтервалом 12 ч. Для зменшення побічних ефектів призначається фолієва кислота - по 5 мг на тиждень або по 1 мг / добу в дні, вільні від прийому метотрексату.

Побічна дія

Вважають, що частота і тяжкість побічних ефектів є дозозалежними.

Частота проявів побічних дій: дуже часто - gt; 10%, часто - gt; 1-lt; 10%, рідко - gt; 0,1-lt; 1%, дуже рідко - lt; 0,01%.

Інфекції та інвазії: дуже часто - знижена стійкість до інфекції, фарингіту, вагініти; часто - лихоманка, цистит; рідко - оперізувальний герпес, пневмоцітозная пневмонія, інфекція або сепсис з різною локалізацією в результаті; дуже рідко - фурункульоз.

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: дуже часто - лейкопенія; часто - пригнічення кісткового мозку найбільш часто проявляється лейкопенією, але може мати місце тромбоцитопенія, анемія або будь-яка комбінація; рідко - тромбоцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз.

Порушення з боку імунної системи: рідко - гипогаммаглобулинемия; дуже рідко - анафілактичні реакції, збільшення числа ревматоїдних вузликів.

Порушення метаболізму та харчування: часто - анорексія.

Психічні розлади: рідко - депресія, сплутаність свідомості, зміна настрою.

Порушення з боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, головний біль, афазія, парез, геміпарез, судоми після застосування високих доз; часто - сонливість; рідко - незначне і тимчасове ослаблення розумових здібностей, зміна настрою і незвичні відчуття в голові при терапії низькими дозами.

Порушення зору: часто - розпливчастий зір; рідко - подразнення очей.

Порушення серцевої діяльності: рідко - перикардіальний випіт.

Судинні розлади: часто - васкуліт, геморагії.

Дихальні, грудні та медіастинальні розлади: часто - хронічний інтерстиціальний пневмоніт (часто в поєднанні з еозинофілією, зустрічаються летальні результати). Також повідомлялося про гострому набряку легенів після перорального застосування; рідко - носова кровотеча, легеневий фіброз, пневмоніт, альвеоліт, бронхіальна астма, плевральний випіт; дуже рідко - повідомлялося про синдром, що складається з ПЛЕВРИТНОГО болю і плеврального потовщення, після застосування високих доз.

Порушення з боку травного тракту: дуже часто - абдомінальне розлад, виразковий стоматит, нудота, мукозит, гінгівіт, ентерит, кишкова виразка і кровотеча; часто - нудота, блювання, стоматит, діарея; дуже рідко - дія метотрексату на слизову оболонку кишечника викликало мальабсорбцію або токсичний мегаколон.

Гепатобіліарні розлади: часто - гепатотоксичність, що призводить до достовірного підвищення печінкових ферментів, гострої атрофії печінки, жировому переродженню, світлочутливості, пігментним змінам, шкірним крововиливів, екхімози, телеангіектазії, акне.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: рідко - свербіж, кропив'янка; дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Псоріатичні ураження шкіри можуть загострюватися під дією УФ випромінювання. Повідомлялося про виразці шкіри у хворих на псоріаз.

Порушення з боку скелетно-м'язової, сполучної і кісткової тканини: часто - артралгія.

Порушення з боку нирок і сечового міхура: дуже часто - ниркова недостатність, гематурія, нефропатія; часто - уремія.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залозиРідко - зниження лібідо, імпотенція, вагінальне виразка.

Загальні розлади: часто - надмірна втома, нездужання, озноб.

Зміна лабораторних показників: дуже часто - оборотне збільшення трансаміназ; часто - значуще підвищення рівня інших печінкових ферментів.

Травми і інтоксикація: дуже рідко - випадки повторного явища радіаційного і сонячного пошкодження шкіри.

Є повідомлення і про інші побічні реакції на введення метотрексату, таких як остеопороз, порушення морфологічної будови еритроцитів (зазвичай Мегалобластов), провокація діабету та інших обмінних розладів, а також випадки раптової смерті.

При лікуванні ревматоїдного артриту

Викликане метотрексатом легеневе захворювання є потенційно серйозної несприятливої реакцією на препарат, яка може гостро виникнути в будь-який час протягом лікування і не завжди бути повністю оборотною. Легеневі симптоми (особливо сухий, непродуктивний кашель) можуть зажадати відміни лікування і ретельного обстеження.

Канцерогенез, мутагенез і порушення фертильності

Метотрексат, як повідомлялося, викликав хромосомні порушення в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку у людини; ці ефекти є минущими і оборотними. У хворих, які отримували метотрексат, можливий підвищений ризик неоплазии (лімфома, зазвичай оборотна), але цих даних недостатньо, щоб дати остаточну оцінку. Були повідомлення, що метотрексат викликав порушення фертильності, порушення менструальної функції, олігоспермію і аменорею у людини протягом лікування та в короткий період після відміни лікування. Крім того, метотрексат володіє ембріотоксичність, викликає викидні і ембріональні дефекти у людини. Тому можливі ризики впливу на репродуктивність повинні обговорюватися з пацієнтами дітородного віку.

Передозування

Гостре токсичну дію метотрексату на кровотворну систему нейтралізується кальцію фолінатом, який вводиться перорально, в / м або за допомогою в / в болюсної ін'єкції або інфузії. При випадковому передозуванні кальцію фолінат вводять не пізніше ніж через 1 год в такому ж або більшій кількості, як надмірна доза метотрексату; введення продовжують до тих пір, поки концентрація метотрексату в сироватці не знизиться до менш 10^-7 М. Не виключається використання таких форм підтримуючої терапії, як переливання крові та гемодіаліз.