Майфортік

Інструкція по застосуванню - МАЙФОРТІК

Перед покупкою ліків МАЙФОРТІК уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату МАЙФОРТІК. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити МАЙФОРТІК, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Імунодепресивний препарат. Майфортік пригнічує синтез гуанозінових нуклеотидів за допомогою селективного придушення ключового ферменту синтезу пуринів інозинмонофосфатдегідрогенази. Завдяки даному механізму ефективно пригнічує проліферацію Т- і В-лімфоцитів, причому в значно більшій мірі, ніж інших клітин, оскільки проліферація лімфоцитів залежить в основному від синтезу пуринів de novo.

Придушення проліферації Т- і В-лімфоцитів Майфортіком доповнює дію інгібіторів кальциневрину, що порушують продукцію цитокінів і впливають на Т-лімфоцити у фазі спокою клітинного циклу.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після прийому всередину микофенолат натрію (МФК) інтенсивно всмоктується. Завдяки наявності кишечнорастворімой плівкового покриття C_max МФК досягається приблизно через 1.5-2 ч. У дослідженнях in vitro було показано, що особливий склад кишечнорастворімой плівкового покриття Майфортіка перешкоджає вивільненню МФК в кислому середовищі, аналогічної кислому середовищі шлунка.

У пацієнтів зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом, які отримують базову імуносупресивну терапію циклоспорином у формі мікроемульсії, ступінь абсорбції МФК з ШКТ - 93%, а біодоступність - 72%. У діапазоні доз від 180 мг до 2160 мг фармакокінетика МФК має лінійний дозозалежний характер. Величина AUC при прийомі Майфортіка натще не відрізнялася від такої при прийомі препарату з їжею з високим вмістом жиру (55 г жиру, 1000 калорій). Однак при цьому C_max МФК зменшується на 33%.

Розподіл

V_d МФК в рівноважному стані становить 50 л. Як МФК, так і ГМФК відрізняються високим ступенем зв'язування з білками плазми крові - 97% і 82% відповідно. При зниженні числа місць зв'язування з білками (при уремії, печінковій недостатності, гипоальбуминемии, одночасному застосуванні препаратів з високим зв'язуванням з білками плазми крові) можливе підвищення концентрації вільної МФК в плазмі.

Метаболізм

МФК переважно метаболізується за участю глюкуронілтрансферази з утворенням основного фармакологічно неактивного метаболіту фенолового глюкуроніду МФК (ГМФК). У пацієнтів зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом, які отримують базову імуносупресивну терапію циклоспорином у формі мікроемульсії, близько 28% пероральної дози Майфортіка метаболізується в ГМФК при "першому проходженні" через печінку.

Виведення

T_1/2 МФК становить 11.7 годин, кліренс - 8.6 л / год. МФК виводиться в основному з сечею у вигляді ГМФК, і дуже малі кількості (lt; 1%) - у незміненому вигляді. T_1/2 ГМФК становить 15.7 годин, кліренс - 0,45 л / год. ГМФК також секретується з жовчю в кишечник, де розщеплюється (шляхом декон'югації) флорою кишечника. Настає внаслідок цього розщеплення МФК потім може реабсорбироваться. Через 6-8 години після прийому Майфортіка відзначається другий пік концентрації МФК, що відповідає повторному всмоктуванню Декон'югірованние МФК.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У таблиці представлені середні значення фармакокінетичних параметрів МФК після прийому Майфортіка. Значення фармакокінетичних параметрів Майфортіка при прийомі одноразової дози дозволяють передбачати можливі значення цих параметрів при повторному і тривалому дозуванні. Середні значення AUC і C_max МФК, виміряні в ранньому посттрансплантаційному періоді, становили приблизно 50% від значень, визначених через 6 місяців після трансплантації.

Середні значення фармакокінетичних параметрів МФК після перорального прийому Майфортіка у хворих, що перенесли трансплантацію нирки і отримують базову імуносупресивну терапію циклоспорином у формі мікроемульсії

Фармакокінетика МФК не залежить від функції нирок. AUC ГМФК при порушенні функції нирок, навпаки, збільшується; так у пацієнтів з анурією значення AUC ГМФК приблизно в 8 разів вище. Гемодіаліз не впливає на кліренс МФК і ГМФК. При нирковій недостатності концентрація вільної МФК в плазмі крові може значно збільшуватися, що, імовірно, обумовлено зниженням зв'язування МФК з білками в умовах високої концентрації сечовини в крові.

У пацієнтів з алкогольним цирозом печінки не було відзначено впливу цього захворювання на реакції глюкуронірованія МФК. Наявність або відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику МФК може залежати від характеру захворювання (переважне ураження паренхіми, або жовчовивідної системи, або інше).

Досвід застосування Майфортіка у дітей обмежений. У таблиці наведені середні значення фармакокінетичних параметрів у дітей зі стабільним трансплантатом нирки, які отримують мікроемульсію циклоспорину в якості імунодепресивної терапії. Значення C_max і AUC МФК у дітей у порівнянні з дорослими пацієнтами характеризувалися більшою варіабельністю. При застосуванні Майфортіка у дітей в разовій дозі 450 мг / м² AUC МФК була вище, ніж аналогічний показник у дорослих при прийомі звичайної разової дози 720 мг. Середнє значення кліренсу МФК склало близько 7.7 л / год / м². Можна очікувати, що при дозі Майфортіка, рівної 200-300 мг / м², AUC МФК складе від 30 до 50 мкг - ч / мл.

Клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних параметрів залежно від статі хворих не виявлено.

На підставі попередніх даних досліджень передбачається, що концентрація МФК клінічно значуще не змінюється з віком.

Показання

Режим дозування

Препарат приймають всередину, таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи і не ламаючи. Майфортік можна приймати натщесерце або разом з прийомом їжі.

Терапію Майфортіком у пацієнтів, які не отримували його раніше, починають у перші 48 годин після трансплантації. Рекомендована доза становить 720 мг (4 таб. По 180 мг або 2 таб. По 360 мг) 2 рази / добу, добова доза - 1440 мг. У хворих, які отримують мофетила микофенолат в дозі 2 г / добу, ММФ може бути замінений на Майфортік в дозі 720 мг 2 рази / добу.

Корекція режиму дозування у літніх хворих не вимагається.

У пацієнтів з відстроченим відновленням функції ниркового трансплантата зміна дози Майфортіка не потрібно.

Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами з вираженими порушеннями функції нирок (КК менше 25 мл / хв / 1,73 м²).

У пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, пов'язаними з переважним ураженням паренхіми, не потребують коригування дози Майфортіка.

Реакція відторгнення трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики МФК. У цих випадках змін режиму дозування не потрібна.

Побічна дія

Наступні небажані явища спостерігалися в ході двох досліджень безпеки Майфортіка і ММФ у 423 пацієнтів з нещодавно пересадженою ниркою, які не отримують раніше підтримуючу терапію (пацієнти з нирковим трансплантатом de novo), і у 322 пацієнтів з пересадженою ниркою, які отримують раніше підтримуючу терапію. Частота розвитку небажаних явищ була однакова в обох групах пацієнтів.

При застосуванні Майфортіка в поєднанні з циклоспорином і кортикостероїдами дуже часто (ge; 10%) спостерігалися такі небажані ефекти як лейкопенія і діарея.

Злоякісні новоутворення. У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію кількома препаратами, в т.ч. МФК, підвищений ризик розвитку лімфом та інших новоутворень, зокрема, шкіри. Лімфопроліферативні захворювання або лімфоми розвивались у двох пацієнтів з нирковим трансплантатом de novo (0.9%) та у двох пацієнтів (1.3%) з пересадженою ниркою, одержуючих підтримуючу терапію протягом періоду до 1 року; немеланомні карциноми шкіри розвинулися у 0.9% з нирковим трансплантатом de novo і у 1.8% пацієнтів з пересадженою ниркою, які отримують раніше підтримуючу терапію Майфортіком протягом періоду до 1 року; інші злоякісні новоутворення розвинулися у 0.5% пацієнтів з з нирковим трансплантатом de novo і у 0.6% пацієнтів з пересадженою ниркою, одержуючих підтримуючу терапію.

Інфекційні захворювання (опортуністичні інфекції). У хворих з нещодавно пересадженою ниркою, які отримували протягом 1 року Майфортік у складі комплексної імуносупресивної терапії, найбільш часто відзначалися цитомегаловірусна (ЦМВ) інфекція, кандидоз і інфекція, викликана вірусом простого герпесу. ЦМВ інфекція (підтверджена серологічно, віремією або клінічними даними) відзначалася у 21.6% хворих з нещодавно пересадженою ниркою і у 1.9% хворих зі стабільно функціонуючим трансплантатом на тривалій підтримуючої терапії.

Нижче наведені небажані явища, виявлені на фоні прийому Майфортіка в дозі 1440 мг / добу протягом 12 міс в комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами в ході двох клінічних досліджень у пацієнтів з нирковим трансплантатом de novo і у пацієнтів з пересадженою ниркою, отримували раніше підтримуючу терапію . Ці явища мали можливу або ймовірну причинно-наслідковий зв'язок з прийомом Майфортіка.

Частота розвитку небажаних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (ge; 10%); часто (ge; 1% і lt; 10%); іноді (ge; 0.1% і lt; 1%) рідко (ge; 0.01% і lt; 0.1%); дуже рідко (lt; 0.01%, включаючи окремі повідомлення).

Інфекції та інвазії: дуже часто - вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції; часто - інфекції верхніх відділів дихальних шляхів; іноді - ранові інфекції, сепсис, остеомієліт *.

З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія; часто - анемія, тромбоцитопенія; іноді - лімфоцеле *, лімфопенія *, нейтропенія, лімфаденопатія *.

З боку нервової системи: часто - головний біль; іноді - порушення сну *, маячний сприйняття *, тремор, безсоння *.

З боку дихальної системи: часто - кашель; іноді - "застійне" легке *, стридор.

З боку травної системи: дуже часто - діарея; часто - здуття живота, біль у животі, запор, диспепсія, метеоризм, гастрит, послаблення стільця, нудота, блювання, відхилення результатів функціональних тестів печінки; іноді - анорексія, напруженість черевної стінки, панкреатит, відрижка, галитоз (неприємний запах з рота), кишкова непрохідність, езофагіт *, виразкова хвороба *, субілеус *, зміна кольору язика, шлунково-кишкова кровотеча, сухість у роті, виразка губ, закупорка вивідної протоки привушної слинної залози *, гастро-езофагальна рефлюксна хвороба, гіперплазія ясен, перитоніт.

Загальні порушення: часто - стомлюваність, пірексія; іноді - грипоподібні захворювання, набряки нижніх кінцівок *, біль, тремор *, спрага *, слабкість *.

З боку ендокринної системи та обміну речовин: іноді - гіперліпідемія, цукровий діабет *, гіперхолестеринемія, гіпофосфатемія *.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: іноді - алопеція, забої *.

З боку серцево-судинної системи: іноді - тахікардія, набряк легенів *, шлуночковіекстрасистолії *.

З боку органа зору: іноді - кон'юнктивіт *, "затуманення" зору *.

З боку кістково-м'язової системи: іноді - артрит *, біль у спині *, м'язові судоми *.

Доброякісні та злоякісні пухлини: іноді - папілома шкіри *, базально-клітинна карцинома *, саркома Капоші *, лімфопроліферативні порушення, чешуйчатоклеточная карцинома *.

З боку сечовидільної системи: часто - підвищення рівня креатиніну в крові; іноді - гематурія *, некроз ниркових канальців, стриктура уретри.

З боку репродуктивної системи: іноді - імпотенція.

* - Дане небажане явище було зареєстровано тільки в одного пацієнта з 372.

Профіль небажаних явищ не відрізнявся у пацієнтів з пересадженою ниркою de novo і у пацієнтів, які отримують раніше підтримуючу терапію, однак частота розвитку небажаних явищ була нижчою у другій групі.

Перераховані нижче побічні ефекти спостерігалися на фоні прийому препаратів, що містять в якості активної речовини микофеноловую кислоту ("клас-ефекти"):

З боку травної системи: коліт, езофагіт (в т.ч. ЦМВ-коліт і ЦМВ-езофагіт), ЦМВ -гастрит, панкреатит, перфорація стінки кишки, шлунково-кишкова кровотеча, виразка шлунка та / або дванадцятипалої кишки, кишкова непрохідність.

Явища, пов'язані з імуносупресією: інфекційні захворювання тяжкого перебігу, іноді загрозливі для життя, в т.ч. менінгіт, інфекційний ендокардит, туберкульоз; атипові інфекції, спричинені мікобактеріями.

При застосуванні мікофенолату мофетилу (похідне мікофенолової кислоти - активної речовини Майфортіка) повідомлялося про розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (в окремих випадках з летальними наслідками).

З боку системи кровотворення: нейтропенія, панцитопенія.

Протипоказання

- підвищена чутливість до мікофенолату натрію, мікофенолової кислоті, мікофенолатом мофетила або будь-якого іншого компоненту препарату.

З обережністю слід призначати препарат при вродженої недостатності гипоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансферази (в т.ч. при синдромах Леша-Ніхена і Келлі-Сігміллера), захворюваннях шлунково-кишкового тракту у фазі загострення.

Вагітність і лактація

Застосування препарату при вагітності можливе тільки в тому випадку, коли передбачувана користь для матері переважає потенційний ризик для плоду.

При застосуванні Майфортіка при вагітності відзначалося підвищення ризику розвитку вроджених аномалій. Згідно Американському Національному Регістру вагітності у жінок після трансплантації (National Transplant Pregnancy Registri, NTPR), середня частота розвитку вроджених вад у дітей, народжених жінками, які перенесли трансплантацію органів, становить 4-5%.

Хоча контрольовані дослідження щодо застосування Майфортіка у вагітних жінок не проводилися, згідно NTPR при застосуванні мікофенолату в комбінації з іншими імуносупресанти при вагітності відзначалася підвищена частота розвитку вроджених вад - 22% (4 дитини з 18 новонароджених) в порівнянні з середньою частотою. Найбільш часто при застосуванні мікофенолату при вагітності у дітей відзначалися аномалії розвитку внутрішнього вуха, кінцівок, черепно-лицьової області (в т.ч. ущелина верхньої губи та піднебіння), вроджені діафрагмальний грижі і пороки серця. При прийомі всередину або в / в введенні відбувається перетворення мікофенолату в микофеноловую кислоту.

В експериментальних доклінічних дослідженнях у тварин спостерігався тератогенний ефект мікофенолової кислоти.

Не рекомендується починати терапію Майфортіком до того, як буде отримано негативний результат тесту на вагітність. У разі настання вагітності пацієнтка повинна негайно проконсультуватися з лікарем.

До початку терапії Майфортіком, протягом всієї терапії та протягом 6 тижнів після її завершення слід застосовувати ефективні методи контрацепції.

Невідомо, чи виділяється МФК з грудним молоком. У зв'язку з тим, що існує потенційний ризик розвитку серйозних небажаних явищ у вигодовуються дитини під впливом мікофенолату натрію, необхідно вирішити питання або про припинення застосування Майфортіка, або, враховуючи важливість терапії даним препаратом для матері, про припинення грудного вигодовування протягом всієї терапії і в Протягом 6 тижнів після її припинення.

Особливі вказівки

Терапію Майфортіком повинні проводити тільки кваліфіковані лікарі-трансплантологи.

У хворих, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, що включає в т.ч. і Майфортік, підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Цей ризик, найімовірніше, пов'язаний не з використанням препарату, а з інтенсивністю і тривалістю імуносупресивної терапії. Щоб зменшити вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання з метою зниження ризику розвитку раку шкіри, рекомендується захищати шкіру одягом і використовувати сонцезахисні креми з високим фактором захисту.

Хворих, які отримують терапію Майфортіком, слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікаря про всі випадки інфекції, несподіваній появі гематом, кровотечах і про будь-яких інших проявах пригнічення функції кісткового мозку.

Надлишкова імуносупресія підвищує ймовірність розвитку інфекцій, в т.ч. опортуністичних, а також сепсису та інфекцій з летальним результатом.

Випадки розвитку прогресуючої мультфокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ) на тлі лікування мікофенолатом мофетила відзначалися в основному у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ПМЛ, включаючи терапію імуносупресивними препаратами та імунні порушення. Лікарю слід враховувати можливість розвитку ПМЛ на тлі терапії Майфортіком у пацієнтів зі зниженим імунітетом і в разі необхідності направляти пацієнтів з неврологічними порушеннями на консультацію до невролога. При розвитку ПМЛ лікаря слід розглянути можливість зниження інтенсивності імуносупресивної терапії. Однак у пацієнтів після трансплантації при зниженні імуносупресії можливе підвищення ризику відторгнення трансплантата.

У хворих, які отримують терапію Майфортіком, не виключено розвиток нейтропенії, обумовленої як впливом самої МФК, так і супутніми препаратами, вірусними інфекціями або поєднанням цих факторів. У хворих, які отримують Майфортік, слід регулярно проводити визначення числа лейкоцитів і формули крові: протягом першого місяця терапії - щотижня, протягом другого і третього місяців - 2 рази на місяць, потім, протягом першого року - 1 раз на місяць. При розвитку нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів lt; 1500 / мкл) терапію Майфортіком доцільно перервати або припинити.

Хворі повинні бути попереджені про те, що під час терапії препаратами МФК вакцинація може бути менш ефективною і що слід уникати використання живих аттенуірованних вакцин. Вакцинація від грипу може бути корисною для пацієнтів, тому в цьому питанні слід керуватися рекомендаціями місцевих органів управління охорони здоров'я щодо вакцинації проти грипу.

Майфортік застосовувався в поєднанні з наступними препаратами: антитимоцитарний глобулін, Базіліксімаб, циклоспорин (у формі мікроемульсії) і глюкокортикоїди. Ефективність та безпека Майфортіка при його застосуванні з іншими імуносупресивними препаратами не вивчалась.

Використання в педіатрії

Ефективність та безпека Майфортіка у дітей не вивчалися. Є обмежені дані з фармакокінетики у дітей, що перенесли трансплантацію нирки. На даний момент конкретних рекомендацій по режиму дозування у дітей не розроблено.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Вплив прийому Майфортіка на здатність водити автомашину і працювати з механізмами не встановлено. Механізм дії Майфортіка, його фармакодинамічні ефекти і зареєстровані небажані явища вказують на малу ймовірність впливу. Тим не менш, слід попереджати пацієнтів про можливі небажані явища препарату і обережності при роботах, що вимагають концентрації уваги.

Передозування

Лікарська взаємодія

Оскільки спеціальних досліджень взаємодії Майфортіка і азатиоприна не проводилося, ці препарати не слід призначати одночасно.

Не слід використовувати живі вакцини у хворих з порушеним імунним відповіддю. При використанні інших вакцин вироблення антитіл може бути знижена.

При одночасному застосуванні Майфортіка і ацикловіру у хворих з порушенням функції нирок можуть підвищуватися концентрації в крові як ГМФК, так і ацикловіру. Можливо, обидва препарати конкурують при виведенні з організму (подібний шлях виведення - канальцеву секреція). Такі пацієнти потребують ретельного спостереження.

Приєднання ганцикловіру не впливає на фармакокінетику МФК і ГМФК. При досягненні терапевтичної концентрації МФК кліренс ганцикловіру не змінюється. Тим не менш, при призначенні Майфортіка і ганцикловіру хворим з порушенням функції нирок може знадобитися корекція режиму дозування ганцикловіру, а за такими пацієнтами повинен бути встановлений ретельний нагляд.

При одночасному призначенні Майфортіка з антацидами, які містять гідроксид магнію і алюмінію, всмоктування мікофенолату натрію знижується, в результаті чого AUC МФК зменшується на 37% і C_max - на 25%. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Майфортіка з антацидними препаратами, що містять гідроксид магнію і алюмінію.

У зв'язку зі своєю здатністю зв'язувати жовчні кислоти в кишечнику колестирамін може знижувати концентрацію МФК в крові та AUC. У зв'язку з можливим зниженням ефективності Майфортіка слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні холестираміну і препаратів, що порушують циркуляцію жовчних кислот.

У дослідженнях у хворих зі стабільним нирковим трансплантатом було показано, що на тлі рівноважних концентрацій Майфортіка фармакокінетика циклоспорину А не змінювалася.

Оральні контрацептиви метаболізуються через реакцій окиснення, в той час як Майфортік - за допомогою глюкуронірованія. Вплив пероральних контрацептивів на фармакокінетику Майфортіка малоймовірно, і, отже, навряд чи можна очікувати будь-яких клінічно значущих взаємодій. З іншого боку, якщо взяти до уваги той факт, що вплив тривалої терапії Майфортіком на фармакокінетику пероральних контрацептивів ще не вивчено, не можна виключити ймовірність зниження ефективності контрацептивів.

У пацієнтів зі стабільним трансплантатом нирки в дослідженні з перехресним дизайном вивчалася фармакокінетика Майфортіка в рівноважному стані при його одночасному застосуванні з Сандімуном Неоралом і такролімусом. Середні значення AUC МФК при спільному прийомі Майфортіка і такролімусу були на 19% вище, ніж при спільному прийомі Майфортіка і Сандімуну Неоралу, а значення С_mах МФК - на 20% нижче. Для ГМФК значення AUC і С_mах склали на 30% нижче при прийомі Майфортіка з такролімусом, ніж при прийомі Майфортіка з Сандімуном Неоралом.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Список Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ° С, в оригінальній упаковці. Оберігати від впливу вологи. Термін придатності - 2.5 року. Препарат не слід використовувати після закінчення терміну придатності.