Земплар

Інструкція по застосуванню - ЗЕМПЛАР

Перед покупкою ліків ЗЕМПЛАР уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату ЗЕМПЛАР. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити ЗЕМПЛАР, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Препарат, який регулює обмін кальцію і фосфору. Парікальцітол - це синтетичний аналог біологічно активного вітаміну D (кальцитріолу), в структурі якого є модифікації бічного ланцюга (D2) і кільця А (19-нор). Парікальцітол селективно активує рецептори вітаміну D в паращитовидной залозі без підвищення активності рецепторів вітаміну D у кишечнику і менш активно впливає на резорбцію кісткової тканини. Парікальцітол також активує рецептори, чутливі до кальцію в паращитовидних залозах, внаслідок чого зменшує рівні паратиреоїдного гормону (ПТГ) шляхом інгібування паратиреоїдного проліферації і зменшення синтезу і секреції ПТГ. Надає мінімальний вплив на рівні кальцію та фосфору, може прямо впливати на клітини кісткової тканини. Коректуючи патологічні рівні ПТГ і нормалізуючи гомеостаз кальцію і фосфору, може запобігати і лікувати захворювання кісткової тканини, пов'язані з порушенням її метаболізму внаслідок хронічних захворювань нирок.

Вторинний гіперпаратиреоз характеризується підвищенням вмісту ПТГ, яке пов'язане з неадекватним рівнем активного вітаміну D. Цей вітамін синтезується в шкірі і надходить в організм з їжею. Вітамін D послідовно гідроксилюється в печінці та нирках і перетворюється в активну форму, яка взаємодіє з рецепторами вітаміну D.

Кальцитриол [1,25 (ОН)₂ D₃], Так само як і парікальцітол - це ендогенний гормон, який активує рецептори вітаміну D в паращитовидних залозах, кишечнику, нирках і кісткової тканини (завдяки цьому він підтримує функцію паращитовидних залоз і гомеостаз кальцію і фосфору), а також у багатьох інших тканинах, включаючи простату, ендотелій і імунні клітини. Активація рецепторів необхідна для адекватного утворення кісткової тканини. При захворюваннях нирок пригнічується активація вітаміну D, що призводить до збільшення рівня ПТГ, розвитку вторинного гіперпаратиреозу (діагноз встановлюється, якщо інтактний ПТГ gt; 70 пг / мл) і порушення гомеостазу кальцію і фосфору. Зниження рівня кальцитріолу спостерігалося на ранніх стадіях хронічної хвороби нирок. Зниження рівня кальцитріолу і підвищення активності ПТГ, які часто передують змін сироваткових рівнів кальцію і фосфору, викликають зміни швидкості обмінних процесів в кістковій тканині і можуть призвести до розвитку ниркової остеодистрофії. У хворих з хронічними захворюваннями нирок зниження рівня ПТГ сприятливо впливає на активність кісткової лужної фосфатази, обмінні процеси в кістковій тканині і фіброз кісткової тканини. Терапія активним вітаміном D не тільки знижує рівень ПТГ і покращує обмінні процеси в кістковій тканині, але і дозволяє попередити або ліквідувати інші наслідки недостатності вітаміну D.

Фармакокінетика

Всмоктування

Парікальцітол добре всмоктується. У здорових добровольців при прийомі парікальцітола всередину в дозі 0.24 мкг / кг абсолютна біодоступність препарату в середньому становить близько 72%, C_max в плазмі крові - 0.63 нг / мл, Т_max - 3 год, АUC - 5.25 нг-год / мл. Середня абсолютна біодоступність парікальцітола у хворих, які перебувають на гемодіалізі та перитонеальному діалізі, становить 79% і 86%, відповідно. Дослідження впливу їжі у здорових добровольців показало, що C_max і AUC не змінюються при прийомі парікальцітола з жирною їжею, порівняно з його прийомом натщесерце. Таким чином, прийом парікальцітола в капсулах може здійснюватися незалежно від прийому їжі.

У здорових добровольців C_max і AUC пропорційно зростають при використанні препарату в дозах від 0.06 до 0.48 мкг / кг. Після багаторазового прийому кожен день або 3 рази на тиждень постійна концентрація парікальцітола досягається протягом семи днів, не змінюючись надалі. Крім того, при багаторазовому щоденному прийомі препарату у хворих хронічними захворюваннями нирок 4 стадії, рівень AUC був дещо нижчим, ніж після одноразового прийому препарату.

Розподіл

Парікальцітол активно зв'язується з білками плазми (gt; 99%). У здорових добровольців після прийому препарату в дозі 0.24 мкг / кг V_d становить 34 л. Середній V_d парікальцітола у хворих хронічними захворюваннями нирок 3 стадії після прийому 4 мкг препарату, та пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок 4 стадії після прийому 3 мкг препарату, становить близько 44-46 л.

Метаболізм

Після прийому всередину в дозі 0.48 мкг / кг вихідний препарат значною мірою метаболізується, лише 2% від прийнятої дози виводиться в незміненому вигляді через кишечник, в сечі вихідний препарат не виявляється. Приблизно 70% метаболітів виводиться через кишечник і 18% - нирками. Системний вплив обумовлено, в основному, вихідним препаратом. У плазмі визначаються два другорядних метаболіту парікальцітола. Один з них визначено як 24 (R) -гідроксіпарікальцітол, в той час як інший не ідентифікований. 24 (R) -гідроксіпарікальцітол менш активний, ніж парікальцітол, щодо придушення ПТГ. Дані досліджень in vitro підтверджують, що парікальцітол метаболізується численними печінковими і позапечінковими ферментами, включаючи мітохондріальний CYP24, а також CYP3A4 і UGT1A4. Ідентифіковані метаболіти включають в себе продукт 24 (R) -гідроксілірованія, а також продукти 24,26- і 24,28-дігідроксілірованія і прямої глюкуронізації.

Виведення

Парікальцітол виводиться, головним чином, за рахунок гепатобіліарної екскреції. У здорових добровольців середній T_1/2 парікальцітола становить від 5 до 7 год при використанні препарату в дозі від 0.06 до 0.48 мкг / кг. Фармакокінетика парікальцітола в капсулах була досліджена у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок 3 та 4 стадії. Після прийому 4 мкг парікальцітола в капсулах, у хворих хронічними захворюваннями нирок 3 стадії середній T_1/2 препарату становить 17 годин. Середній T_1/2 парікальцітола у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок 4 стадії при його використанні в дозі 3 мкг становить 20 ч. Ступінь накопичення відповідала T_1/2 і кратності прийому препарату. Проведення гемодіалізу не робить впливу на швидкість виведення парікальцітола.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетика парікальцітола при одноразовому прийомі в дозі від 0.06 до 0.48 мкг / кг не залежить від статі.

Фармакокінетика парікальцітола (0.24 мкг / кг) у хворих з легким і помірним порушенням функції печінки (за класифікацією Чайлд-Пью) в порівнянні зі здоровими добровольцями не змінюється. Корекція дози у хворих з легким або помірним порушенням функції печінки не потрібна. Фармакокінетика парікальцітола у хворих з важким порушенням функції печінки не вивчалася.

Фармакокінетичний профіль при прийомі парікальцітола в капсулах у хворих хронічними захворюваннями нирок 5 стадії, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, можна порівняти з таким у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок 3 та 4 стадії. Таким чином, ніякої спеціальної корекції дози не потрібно.

Показання

- профілактика і лікування вторинного гіперпаратиреозу розвивається при хронічних захворюваннях нирок 3 та 4 стадії, а також у пацієнтів при хронічних захворюваннях нирок 5 стадії, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.

Режим дозування

Препарат призначають внутрішньо, незалежно від прийому їжі.

Хронічні захворювання нирок 3 та 4 стадії

Препарат призначають 1 раз / сут, щодня або 3 рази на тиждень. У разі застосування препарату 3 рази на тиждень його необхідно приймати не частіше, ніж через день. Середні тижневі дози при використанні препарату кожен день і три рази в тиждень не відрізняються. Незважаючи на те, що режими дозування подібні за профілем терапевтичної дії, рекомендується щоденний прийом препарату, оскільки він сприяє більшій відданості пацієнта до лікування і зменшує ризик випадкового порушення режиму дозування.

Стартова доза

Стартова доза парікальцітола визначається початковим рівнем интактного ПТГ (ІПТГ)

Титрування дози

Доза повинна бути підібрана індивідуально, залежно від рівня ІПТГ в плазмі або сироватці крові, з урахуванням даних моніторування сироваткових рівнів кальцію і фосфору.

Необхідно ретельно контролювати сироваткові рівні кальцію та фосфору після початку прийому парікальцітола, в період титрування дози і при спільному призначенні з потужними інгібіторами CYP3А. Якщо виявляється гіперкальціємія або стабільне підвищення твори кальцію і фосфору (Са - Р), доза кальцийсодержащих фосфатсвязивающіх препаратів повинна бути знижена, або необхідна відміна препаратів. В якості альтернативного методу можливе зниження дози парікальцітола або тимчасове переривання лікування. У разі переривання лікування, прийом препарату слід поновлювати з більш низької дози, коли сироваткові рівні кальцію та твори Са - Р досягнутий цільових значень.

Хронічні захворювання нирок 5 стадії

Препарат призначають 3 рази на тиждень, не частіше, ніж через день.

Стартова доза

Стартова доза (мкг) визначається з розрахунку: стартовий рівень ІПТГ (в пг / мл) / 60.

Титрування дози

Доза повинна бути підібрана індивідуально, залежно від рівня ІПТГ, сироваткових рівнів кальцію і фосфору. Пропонується титрування дози парікальцітола в капсулах за такою формулою:

Титрована доза (мкг) = рівень ІПТГ (пг / мл) за даними останнього вимірювання (в пг / мл) / 60.

Сироваткові рівні кальцію та фосфору повинні ретельно контролюватися після початку лікування, в період титрування дози і при супутньому призначенні потужних інгібіторів CYP3А. Якщо відзначається підвищення сироваткового рівня кальцію або твори Са - Р, і пацієнт отримує кальцийсодержащие фосфатсвязивающіе препарати, доза останніх може бути знижена, або необхідна їх скасування. Можливо застосування не містять кальцій фосфатсвязивающіх препаратів. Якщо сироватковий рівень кальцію gt; 11 мг / дл або твір Са - Р gt; 70 мг²/ Дл², доза препарату повинна бути знижена і повинна складати на 2-4 мкг менше, ніж розрахована востаннє за формулою ІПТГ / 60. Якщо Вам потрібна додаткова корекція дози парікальцітола, вона може бути знижена, або прийом препарату може бути перерваний на період, поки ці параметри не повернуться до нормальних.

Коли рівень ПТГ наближається до необхідного, може виникнути необхідність невеликої індивідуальної корекції дози для досягнення стабільного рівня ПТГ. У ситуаціях, коли контроль за рівнем ПТГ, кальцію або фосфору проводиться рідше, ніж 1 раз на тиждень, можливе використання меншою стартової дози і менша зміна дози при її титрування.

Середня доза препарату при його використанні 3 рази на тиждень на першому тижні лікування в клінічних дослідженнях склала 11.2 мкг. У середньому доза препарату при його використанні в клінічних дослідженнях 3 рази на тиждень склала 6.3 мкг. Максимальна безпечна доза в клінічних дослідженнях склала 32 мкг.

Побічна дія

Серед побічних ефектів у пацієнтів з хронічними захворювання нирок 3 та 4 стадії, які отримували лікування парікальцітолом, найбільш часто відзначалися шкірні висипання (у 2% пацієнтів).

Всі несприятливі явища, як клінічні, так і лабораторні, зв'язок яких з прийомом парікальцітола можна було б охарактеризувати, принаймні, як можливу, представлені за системами і частотою розвитку. За частотою розвитку вони поділяються на такі групи: дуже часто (ge; 1/10), часто (ge; 1/100, lt; 1/10), нечасто (ge; 1/1000, lt; 1/100), рідко (ge; 1/10 000, lt; 1/1000), дуже рідко (lt; 1/10 000), включаючи окремі випадки.

Побічні реакції у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок 3 та 4 стадії, описані в клінічних дослідженнях

З боку ЦНС: нечасто - запаморочення.

З боку травної системи: нечасто - збочення смаку, запори, сухість у роті, диспепсія, гастрит, відхилення від норми результатів печінкових тестів.

З боку шкірних покривів: часто - шкірний висип; нечасто свербіж шкіри, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - судоми м'язів нижніх кінцівок.

Інші: нечасто - алергічні реакції.

Побічні реакції у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок 5 стадії, описані в клінічному дослідженні III фази

З боку травної системи: часто - анорексія, діарея, шлунково-кишкові розлади.

З боку ЦНС: часто - запаморочення.

З боку шкірних покривів: часто - акне.

Інші: часто - біль у молочній залозі, гіперкальціємія, гіпокальціємія.

Небажані реакції, зареєстровані при постмаркетингових спостереженнях: набряк Квінке та набряк гортані.

Протипоказання

- гііпервітаміноз D;

- гіперкальціємія;

- спільний прийом з фосфатами або похідними вітаміну D;

- дитячий вік до 18 років (клінічні дослідження не проводилися);

- період лактації;

- підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

З обережністю слід призначати препарат одночасно з серцевими глікозидами.

Вагітність і лактація

Дослідження у вагітних жінок не проводилися. Парікальцітол можна застосовувати при вагітності тільки в тому випадку, якщо потенційна користь для матері виправдовує можливий ризик для плоду.

Відомостей про виведення парікальцітола з грудним молоком у жінок немає. При необхідності застосування препарату в період лактації, грудне вигодовування слід припинити.

Особливі вказівки

Надмірне пригнічення секреції ПТГ може призвести до підвищення сироваткового рівня кальцію і зниження обмінних процесів в кістковій тканині. Для досягнення фізіологічних показників необхідні контроль за станом пацієнта та індивідуальний підбір дози.

У випадку розвитку клінічно значущої гіперкальціємії у пацієнта, що приймає кальцийсодержащие фосфатсвязивающіе препарати, доза останнього повинна бути знижена, або його прийом перерваний.

При початковому підборі дози або будь-якому її зміні, слід визначати сироватковий рівень кальцію, фосфору сироватковий або плазмовий рівень ІПТГ, принаймні, кожні 2 тижні протягом 3 місяців після початку лікування парікальцітолом в капсулах або після зміни дози парікальцітола, потім - щомісяця протягом 3 міс, потім - кожні 3 міс.

Не було виявлено відмінностей ефективності або безпеки у хворих у віці 65 років і старше.

Використання в педіатрії

Ефективність та безпека парікальцітола у дітей не вивчалася.

Передозування

Симптоми: можливі гіперкальціємія, гіперкальціурія і гіперфосфатемія, а також виражене зниження секреції ПТГ. Споживання великих кількостей кальцію і фосфору одночасно з прийомом парікальцітола може призвести до схожих порушень.

Лікування гострої випадкового передозування парікальцітола потребує невідкладної допомоги. Якщо факт передозування виявляється через порівняно невеликий час, можна викликати блювання або провести промивання шлунка, що сприятиме запобіганню подальшого всмоктування парікальцітола. Якщо препарат уже пройшов через шлунок, його швидкому виведенню з кишечника може сприяти прийом вазелінової олії. Слід визначити сироваткову концентрацію електролітів (особливо кальцію), швидкість виведення кальцію з сечею і оцінити зміни на ЕКГ, які можуть бути пов'язані з гіперкальціємією. Такий моніторинг має дуже важливе значення для хворих, які отримують препарати наперстянки. Припинення споживання харчових добавок, що містять кальцій і дотримання дієти з низьким вмістом кальцію, також показані при випадковому передозуванні препарату. З урахуванням відносно короткої тривалості дії парікальцітола, згаданих заходів може виявитися достатньо. Для лікування важкої гіперкальціємії можливе використання таких препаратів, як солі фосфорних кислот і ГКС, а також форсованого діурезу.

Лікарська взаємодія

Результати дослідження in vitro свідчать про те, що парікальцітол в концентраціях до 50 нМ (21 нг / мл) (приблизно в 20 разів вище концентрацій, що спостерігалися після введення препарату в максимальній вивченої дозі) не робить інгібуючої дії на CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 , CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP2E1. У дослідах на свіжій культурі гепатоцитів парікальцітол в концентраціях до 50 нМ викликав збільшення активності CYP2B6, CYP2C9 або CYP3A менш ніж в 2 рази, в той час як під впливом індукторів цих ізоферментів (позитивний контроль) вона збільшувалася в 6-19 разів. Отже, парікальцітол не повинен пригнічувати або індукувати кліренс лікарських речовин, що метаболізуються під дією зазначених ферментів.

Фармакокінетична взаємодія між парікальцітолом в капсулах (16 мкг) і омепразолом (40 мг всередину) досліджувався в перехресному дослідженні у здорових добровольців. Фармакокінетика парікальцітола при його сумісному прийомі з омепразолом не змінюється.

У здорових добровольців C_max парікальцітола при спільному прийомі з кетоконазолом змінюється мінімально, AUC збільшується приблизно вдвічі. Середній T_1/2 парікальцітола становить 9.8 год, при супутньому прийомі кетоконазолу - 17 ч. Слід проявляти обережність при одночасному призначенні парікальцітола і кетоконазолу або інших відомих інгібіторів CYP3A4.

Умови відпустки з аптек

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі від 15 ° до 25 ° С; Не заморожувати. Термін придатності - 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.