Епірубіцин-Ебеве

Інструкція по застосуванню - Епірубіцин-Ебеве

у флаконі 5 мл, 25 або 50 мл; в пачці картонній 1 флакон.

Фармакологічна дія

На молекулярному рівні утворює комплекс з ДНК за допомогою інтеркаляції епірубіцину між основними нуклеотидними парами, внаслідок чого порушується синтез ДНК, РНК і білків. Крім того, Інтеркаляція в ДНК є пусковим механізмом розщеплення ДНК під дією топоізомерази II, що призводить до серйозних порушень в третинної структурі ДНК. Епірубіцин може залучатися в окислювально-відновні реакції з утворенням високоактивних і високотоксичних вільних радикалів.

Фармакокінетика

Після в / в введення швидко розподіляється в тканинах. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язок з білками (переважно з альбуміном) - 77% .Метаболізіруется шляхом окислення в печінці з утворенням основного метаболіту епірубіцину (13-оксіепірубіцін) і кон'югатів з глюкуроновою кислотою. Виведення препарату з організму носить трифазний характер з повільною кінцевою фазою тривалістю 30-40 ч. Виводиться головним чином з жовчю і частково з сечею в незміненому вигляді і у формі метаболітів. Через 72 год приблизно 43% препарату визначається в жовчі і приблизно 16% - у сечі.

Показання

Рак молочної залози, рак яєчників, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак шлунка та стравоходу, первинний гепатоцелюлярний рак, перехідноклітинний рак сечового міхура, саркома м'яких тканин, остеосаркома, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, гострий лейкоз, множинна мієлома, рак підшлункової залози, рак прямої кишки, рак голови і шиї.

Протипоказання

Загальні: гіперчутливість до епірубіцину і компонентів препарату, а також до інших антрациклінів або антрацендіонами; вагітність і період грудного вигодовування; дитячий вік (ефективність і безпека не встановлена).

Протипоказання для в / в введення: виражена мієлосупресія, виражені порушення функції печінки, тяжка серцева недостатність і аритмії, недавно перенесений інфаркт міокарда, попередня терапія іншими антрациклінами або антрацендіонами в граничних сумарних дозах.

Протипоказання для введення в сечовий міхур: Інвазивні пухлини з пенетрацією у стінку сечового міхура, інфекції сечових шляхів, цистит.

Спосіб застосування та дози

В / в, в порожнині, в / а. Епірубіцин може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному підборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури.

В / в введення. В якості монотерапії рекомендована стандартна доза на цикл для дорослих - 60-90 мг / м² кожні 3-4 тижні. Загальна доза препарату у розрахунку на цикл може вводитися як одномоментно, так і розділеною на кілька введень, протягом 2-3 днів.

При поєднанні з іншими протипухлинними препаратами рекомендована доза на цикл повинна бути відповідно знижена. В окремих випадках можуть використовуватися високі дози - 90-120 мг / м² одноразово з інтервалом в 3-4 тижні. Повторні введення можливі лише при зникненні всіх ознак токсичності (особливо гастро-та гемотоксічності).

Порушення функції нирок:

- у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (вміст креатиніну в сироватці крові gt; 5 мг / дл) слід застосовувати більш низькі дози епірубіцину.

Порушення функції печінки: - при концентрації білірубіну в сироватці крові в межах 1,2-3 мг / дл або рівні АСТ в 2-4 рази перевищує верхню межу норми (ВМН), вводиться доза препарату повинна бути знижена на 50% від рекомендованої;

- при концентрації білірубіну в сироватці крові більше 3 мг / дл або значенні АСТ більш ніж у 4 рази перевищує ВМН, доза повинна бути знижена на 75% від рекомендованої.

Рекомендується призначення більш низьких доз або збільшення інтервалів між циклами у пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, а також у пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. У пацієнтів похилого віку при проведенні початкової терапії можна застосовувати стандартні дози і режими.

Для зменшення ризику розвитку тромбозів і екстравазації Епірубіцин рекомендується вводити через трубку системи для в / в інфузії, під час інфузії 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Тривалість інфузії - 3-20 хв, залежно від дози препарату і обсягу інфузійного розчину.

Введення в сечовий міхур. Для лікування поверхневих пухлин сечового міхура рекомендується проведення 8 щотижневих інстиляцій по 50 мг (в 25-50 мл 0,9% розчину натрію хлориду). При появі симптомів місцевого токсичної дії (хімічний цистит) дозу слід знизити до 30 мг.

При лікуванні раку сечового міхура in situ, залежно від індивідуальної переносимості, доза препарату може бути збільшена до 80 мг.

Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендується виконання 4 щотижневих інстиляцій по 50 мг з подальшим виконанням 11 щомісячних інстиляцій у тій же дозі.

Епірубіцин вводиться в сечовий міхур через катетер і залишається всередині міхура на 1 ч. Під час інстиляції пацієнт повинен перевертатися з боку на бік, щоб забезпечити рівномірний вплив розчину на слизову оболонку сечового міхура. Щоб не допустити надмірного розведення препарату сечею, пацієнтів слід попередити про необхідність утримуватися від пиття протягом 12 год перед інстиляцією. Після закінчення процедури інстиляції пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур.

Слід дотримуватися особливої обережності при катетеризації сечового міхура при обструкції сечівника, обумовленої масивними внутріпузирного пухлинами.

В / а введення. Хворим з гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії епірубіцин може бути введений в головну печінкову артерію в дозі 60-90 мг / м² з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців або в дозі 40-60 мг / м² з інтервалом у 4 тижні.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказано.

Взаємодія

Епірубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо мієлотоксичність і токсичний вплив на ШКТ. При використанні епірубіцину в складі комбінованої хіміотерапії з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також при його одночасному використанні з іншими кардіоактівнимі препаратами (наприклад БКК), необхідно здійснювати моніторинг серцевої діяльності протягом усього періоду проведення лікування. Циметидин збільшує Т_1/2 епірубіцину (слід скасувати на час терапії останнім).

Епірубіцин можна змішувати з іншими препаратами, з лужними розчинами (можливий гідроліз епірубіцину), з гепарином (утворюється осад).

Передозування

Симптоми: Виражена мієлосупресія (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку ШКТ (переважно мукозити), гострі ускладнення з боку серця.

Лікування: Симптоматичне, антидот не відомий.

Запобіжні заходи

Лікування препаратом повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Для зниження кардіотоксичності рекомендується до початку і під час терапії проводити регулярний моніторинг серцевих функцій, включаючи оцінку ФВЛШ за даними ехокардіографії або багатоканальної радіоізотопної ангіографії, а також ЕКГ-моніторинг. Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для її успішного лікування.

Гостра кардіотоксичність у більшості випадків носить транзиторний (оборотний) характер, і зазвичай її не розглядають як показання до скасування терапії епірубіцином. Пізня (відстрочена) токсичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози, у зв'язку з чим рекомендовану кумулятивну дозу епірубіцину (900-1000 мг / м²), Можна перевищувати лише у виняткових випадках. До факторів ризику кардіотоксичності належать: захворювання серцево-судинної системи в активній стадії або приховані, попередня або проводиться в даний момент променева терапія на область середостіння / перикардіальну область, раніше проводилася терапія іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також одночасне призначення інших препаратів, які пригнічують функцію серця. Викликана епірубіціном кардиотоксичность розвивається переважно на тлі лікування або протягом 2 місяців після його закінчення, однак можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).

При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності лікування епірубіціном негайно припиняють.

У процесі лікування епірубіцином, особливо при застосуванні високих доз, до і під час кожного циклу терапії необхідно проводити оцінку гематологічних показників (вміст лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові) і печінкових функціональних тестів.

При появі перших ознак екстравазації епірубіцину (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити. Залишилася дозу слід ввести в іншу вену. Місцево провести заходи щодо усунення наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети з льодом.

При застосуванні епірубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, у зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати рівень сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну в сироватці крові. Гідратація, ощелачіваніе і профілактика алопуринолом дозволяє звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини.

Чоловіки і жінки, які отримують терапію епірубіціном, повинні використовувати надійні методи контрацепції.

При роботі з епірубіціном необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розбавленим розчином натрію гіпохлориту (містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру - негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію бікарбонату; при попаданні в очі - відтягнути повіки і промивати очі (око) великою кількістю води протягом 15 хв.

Побічна дія

З боку системи кровотворення: Лейкопенія, нейтропенія, можливі тромбоцитопенія і анемія. Цитопения зазвичай досягає максимального значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21 день.

З боку серцево-судинної системи: Проявами ранньої (гострої) кардіотоксичності епірубіцину є в основному синусова тахікардія і / або аномалія на ЕКГ (неспецифічне зміна хвиль ST - T). Також можливі тахиаритмия, включаючи шлуночкові екстрасистолія і тахікардію, а також брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада пучка Гіса. Виникнення цих явищ не завжди є прогностичним чинником розвитку згодом відстроченої кардіотоксичності, вони рідко бувають клінічно значущими, і звичайно не вимагають відміни препарату. Пізніше (відстрочена) кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та / або такими симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіо- і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу. Також можуть відзначатися такі підгострі явища, як перикардит / міокардит. Найбільш важкою формою, спричиненої антрациклінами кардіоміопатії, є небезпечна для життя ЗСН, яка представляє собою токсичність, що обмежує сумарну дозу препарату.

З боку органів ШКТ: Анорексія, нудота, блювання, стоматит, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, езофагіт, біль або відчуття печіння в ділянці живота, ерозії шлунка, кровотечі з ШКТ, діарея, коліт, підвищення вмісту загального білірубіну та активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові.

З боку сечовидільної системи: Фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення препарату. Можлива гіперурикемія.

З боку органів зору: Кон'юнктивіт, кератит.

З боку ендокринної системи: Аменорея (після закінчення терапії відбувається відновлення овуляції, однак можлива передчасна менопауза); олигоспермия, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років поле закінчення терапії); припливи крові до обличчя.

З боку шкіри та шкірних придатків: Алопеція, висип, свербіж, раптове почервоніння шкіри, гіперпігментація шкіри і нігтів, фотосенсибілізація, гіперчутливість опромінених ділянок шкіри.

З боку судинної системи: Тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним результатом).

Місцеві реакції: Еритематозна смугастість по ходу вени, в яку проводилася інфузія, місцевий флебіт або тромбофлебіт, флебосклероз (частіше при повторних введеннях у вени невеликого діаметра). При потраплянні препарату в навколишні тканини - хворобливість, нагноєння і некроз навколишніх тканин.

При внутрішньоартеріальному введенні в додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (імовірно за рахунок рефлюкса препарату в шлункову артерію); звуження жовчних проток внаслідок викликаного препаратом склерозирующего холангіту.

При введенні в сечовий міхур: розвиток хімічного циститу (дизурія, поліурія, ніктурія, болісне сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура), некроз стінок і зморщування сечового міхура.

Інші: загальне нездужання, астенія, гарячка, озноб, анафілаксія, приєднання вторинних інфекцій, розвиток вторинного гострого лімфолейкозу або мієлолейкозу.