Комбівір

Інструкція по застосуванню - Комбівір

Перед покупкою ліків Комбівір уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату Комбівір. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете знайти необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

у блістерах по 10 шт .; в коробці 6 блістерів.

Фармакологічна дія

Обидва компоненти (ламівудин і зидовудин) високо вибірково інгібують ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Ламівудин Синергіст зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до трифосфата (ТФ). Ламівудину-ТФ і зидовудину-ТФ є субстратами для зворотної транскриптази ВІЛ і конкурентними інгібіторами цього ферменту. Однак противірусна активність препаратів обумовлена переважно включенням їх монофосфатной форми в ланцюг вірусної ДНК, внаслідок чого відбувається розрив ланцюга. Трифосфати ламівудину та зидовудину мають значно меншим спорідненістю до ДНК-полімеразам людських клітин.

Комбінована терапія ламівудином та зидовудином уповільнює розвиток резистентності до зидовудину у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Фармакокінетика

Швидко і майже повністю всмоктується з ШКТ (у дорослих біодоступність ламівудину - 80-85%, зидовудину - 60-70%). Після прийому всередину C_max досягається через 0,75 і 0,5 год і становить 1,5 і 1,8 мг / мл відповідно. Проникають в ЦНС і спинномозкову рідину. Через 2-4 год після перорального прийому відносини між концентрацією ламівудину та зидовудину в лікворі і в сироватці крові становлять у середньому 0,12 і 0,5 відповідно. Ламівудин (T_1/2 - 5-7 ч) виводиться з організму переважно нирками в незміненому вигляді.

При нирковій недостатності концентрації ламівудину та зидовудину в крові підвищені внаслідок уповільнення їх елімінації. При печінковій недостатності може відзначатися кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення зв'язування його з глюкуроновою кислотою.

Клінічна фармакологія

Ламівудин в комбінації з зидовудином знижує кількість ВІЛ-1 в організмі і збільшує число клітин CD4 +. Ламівудин в комбінації з зидовудином, а також терапія, що включає поряд з іншими препаратами ламивудин і зидовудин, значно знижують ризик прогресування захворювання і летального результату.

Показання

ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей старше 12 років з прогресуючим імунодефіцитом (вміст клітин CD4 + lt; 500 / мм³).

Протипоказання

Гіперчутливість до компонентів препарату, тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів lt; 0,75·10⁹/ Л) або анемії (рівень гемоглобіну lt; 75 г / л або 4,65 ммоль / л), дитячий вік до 12 років.

Спосіб застосування та дози

Всередину, незалежно від прийому їжі. Дорослим і дітям старше 12 років - по 1 табл. 2 рази на добу.

У тих випадках, коли необхідно знизити або зменшити дозу Комбівір або скасувати один з його компонентів (ламівудин або зидовудин), можна застосовувати окремі препарати ламівудину (Епівір ТріТіСі) або зидовудину (Ретровір Азіта).

Пацієнтам з нирковою недостатністю (Cl креатиніну lt; 50 мл / хв), тяжкою печінковою недостатністю, вираженою анемією (рівень гемоглобіну менше 9 г / дл або 5,59 ммоль / л) або нейтропенією (число нейтрофілів менше 1,0·10⁹/ Л) рекомендується призначати окремі препарати ламівудину та зидовудину (потрібен індивідуальний підбір доз препаратів).

Специфічних даних щодо застосування Комбівір в осіб похилого віку немає.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказано в I триместрі вагітності; в II і III триместрах можливе, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

У новонароджених і немовлят, що піддавалися під час вагітності матері або пологів впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, відзначено невелике транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату. Є також рідкісні повідомлення про випадки затримки розвитку і судомних нападів. В цілому, для дітей, матері яких під час вагітності приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, користь від зниження ризику зараження ВІЛ, очевидно, перевищує небезпеку, пов'язану з побічними ефектами цих препаратів.

Взаємодія

Комбівір може вступати в будь-які взаємодії, характерні для кожного з його компонентів. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином невелика, тому тільки невелика частина введеного препарату піддається метаболізму і зв'язується з білками плазми, а препарат майже повністю виводиться нирками. Зидовудин теж в невеликому ступені зв'язується з білками плазми, але елімінується переважно за допомогою печінкового метаболізму до неактивного глюкуроніду.

Взаємодії з участю ламівудину

Одночасний прийом ламівудину (в терапевтичних дозах) і триметоприму (одного з компонентів препарату котрімоксазол) призводить до підвищення концентрації ламівудину в плазмі на 40% (пацієнтам з нормальною функцією нирок індивідуального підбору дози ламівудину не потрібно). Ламівудин не впливає на фармакокінетику котрімоксазола.

Взаємодії з участю зидовудину

Одночасний прийом зидовудину і ламівудину призводить до підвищення на 13% часу впливу зидовудину і до збільшення на 28% його максимальних концентрацій у плазмі (таке підвищення не представляє небезпеки для пацієнтів). Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

При одночасному застосуванні зидовудину і фенітоїну у деяких пацієнтів знижується концентрація фенітоїну в крові, а в одному випадку - відмічено підвищення концентрації фенітоїну. Необхідно контролювати концентрації фенітоїну в крові у пацієнтів, які одночасно приймають Комбівір і фенітоїн.

Прийом парацетамолу на тлі терапії зидовудином супроводжувався підвищенням частоти нейтропенії, особливо при тривалій терапії. Наявні дані свідчать про те, що парацетамол у вивчених дозах не спричиняє підвищення плазмової концентрації зидовудину і його глюкуроніду.

Аспірин, кодеїн, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон, ізопринозин і деякі інші лікарські препарати можуть змінювати метаболізм зидовудину внаслідок конкурентного пригнічення утворення його глюкуроніду чи безпосереднього придушення метаболізму зидовудину мікросомальними ферментами печінки. Перед призначенням цих препаратів у поєднанні з Комбівір, особливо для тривалого лікування, необхідно оцінити можливі лікарські взаємодії.

Одночасне застосування, особливо для гострої терапії, потенційно нефротоксичних або мієлосупресивних препаратів (наприклад системне введення пентамідину, дапсону піриметаміну котрімоксазола, амфотерицину, флуцитозину, ганцикловіру, інтерферону, вінкристину, вінбластину і доксорубіцину) також може підвищувати ймовірність прояву побічних ефектів зидовудину. При одночасному призначенні Комбівір і будь-якого з цих препаратів слід ретельно контролювати функцію нирок та гематологічні показники і при необхідності знижувати дозу одного або декількох препаратів.

Рибавірин блокує противірусну активність зидовудину in vitro, тому одночасно застосовувати рибавирин і Комбівір не рекомендується.

Незважаючи на прийом Комбівір, у деяких пацієнтів можуть розвиватися інфекції, що викликаються умовно-патогенними мікроорганізмами, тому іноді потрібно призначення додаткової терапії з метою профілактики інфекцій. Для такої профілактики застосовують ко-тримоксазол, пентамідин у формі аерозолю, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних випробувань свідчать про відсутність вираженого збільшення частоти побічних ефектів зидовудину при його застосуванні одночасно з цими препаратами.

Пробенецид, за деякими даними, збільшує середній T_1/2 зидовудину і площа під фармакокінетичною кривою в результаті пригнічення освіти глюкуроніду. У присутності пробенециду знижується ниркова екскреція глюкуроніду і, можливо, самого зидовудину.

Передозування

Лікування: проведення стандартної підтримуючої терапії, безперервного гемодіалізу (проте відповідного клінічного досвіду поки немає). Мабуть, гемодіаліз і перитонеальний діаліз малоефективні при виведенні з організму зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту (глюкуроніду).

Запобіжні заходи

Слід пам'ятати про можливість взаємодії Комбівір з іншими лікарськими препаратами, особливо з тими, які виводяться переважно нирками.

При лікуванні літніх пацієнтів рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи вікові зміни, наприклад зміни гематологічних показників і порушення функції нирок.

При розвитку побічних ефектів (поява ознак панкреатиту, зміна клітинного складу крові, швидке наростання рівня амінотрансфераз, прогресування гепатомегалії, метаболічний ацидоз невідомої етіології та ін.) Терапію рекомендується припинити і призначити окремо ламивудин або зидовудин. Хворим з нирковою недостатністю, порушеннями функції печінки також слід приймати окремі компоненти препарату. Необхідно дотримуватися обережності при комбінуванні з ко-тримоксазол при нирковій недостатності, при гепатомегалії, гепатиті, запущеному цирозі печінки (обумовленим хронічним гепатитом B) або фактори ризику, що привертають до її поразки.

Гематологічні ускладнення. У пацієнтів із запущеною клінічно вираженою ВІЛ-інфекцією, які отримують Комбівір, необхідно проводити ретельний регулярний контроль гематологічних показників (висока ймовірність розвитку анемії, нейтропенії та лейкопенії (остання зазвичай є вторинною по відношенню до нейтропенії). Зазначені гематологічні зміни зазвичай з'являються не раніше, ніж через 4-6 тижні від початку терапії. Частота проведення аналізів крові - не рідше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців терапії, а потім - не рідше 1 разу на місяць.

У пацієнтів з ранньою стадією ВІЛ-інфекції побічні ефекти з боку системи крові відзначаються рідко. Аналізи крові можна робити рідше, орієнтуючись на загальний стан пацієнтів, наприклад один раз в 1-3 міс. При зниженні рівня гемоглобіну більш ніж на 25% у порівнянні з вихідним або зменшенні числа нейтрофілів більш ніж на 50% у порівнянні з вихідним, контроль аналізів крові слід проводити частіше.

У деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, виникає перерозподіл / накопичення жирової тканини, включаючи центральне ожиріння, відкладення жиру в області остистих відростків 6-7 шийних хребців, схуднення кінцівок та обличчя, збільшення молочних залоз, підвищення рівнів сироваткових ліпідів і глюкози крові. Хоча один або декілька з перерахованих вище побічних ефектів, пов'язаних із загальним синдромом, який часто називають ліподистрофією, можуть викликати всі препарати класів «інгібітори протеази» і «нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази», дані свідчать про існування відмінностей між окремими представниками зазначених класів препаратів у здатності викликати ці побічні ефекти.

Слід зазначити також, що синдром липодистрофии має багатофакторну етіологію; наприклад стадія ВІЛ-інфекції, похилий вік і тривалість антиретровірусної терапії відіграють важливу, можливо синергічного роль.

Віддалені наслідки зазначених побічних ефектів в даний час невідомі.

Клінічне обстеження пацієнтів повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини. Слід вимірювати рівні сироваткових ліпідів і глюкози крові. Порушення ліпідного обміну необхідно лікувати, керуючись їх клінічними проявами.

Комбівір слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із запущеним цирозом печінки, обумовленим хронічним гепатитом В, оскільки в окремих випадках можливий розвиток загострення гепатиту при скасуванні ламівудину.

Побічна дія

Препарат може викликати побічні ефекти, характерні для кожного з його інгредієнтів. В даний час немає даних про те, що комбінація ламівудину та зидовудину володіє адитивної токсичністю.

За частотою побічні ефекти були розділені на такі категорії: дуже часто - ge; 1/10; часто - ge; 1/100 або lt; 1/10; іноді - ge; 1/1000 або lt; 1/100; рідко - ge; 1/10000 або lt; 1/1000; дуже рідко - lt; 1/10000.

Ламівудин

З боку кровотворної та лімфатичної системи: іноді - нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія; дуже рідко - есенціальна апластична анемія.

З боку обміну речовин: перерозподіл / накопичення жирової тканини (частота розвитку залежить від безлічі факторів, у т.ч. від конкретної комбінації антиретровірусних препаратів).

З боку нервової системи: часто- головний біль; дуже рідко-парестезії, є повідомлення про периферичноїнейропатії (зв'язок з терапією ламівудином не ясна).

З боку органів ШКТ: іноді- нудота, блювання, біль в епігастрії, діарея; рідко- панкреатит (зв'язок з терапією ламівудином не встановлена); підвищення рівня сироваткової амілази.

Гепатобіліарні порушення: іноді-транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

З боку шкірних покривів: часто- висип, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто- артралгія, м'язові ураження; рідко- рабдоміоліз.

Інші: часто- втома, загальне нездужання, лихоманка.

Зидовудин

З боку кровотворної та лімфатичної системи: часто- анемія (може вимагати переливання крові), нейтропенія та лейкопенія. Виникають при використанні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції (особливо при зниженому кістково-мозковому резерві до початку лікування) і у пацієнтів з числом клітин CD4 + менше 100 в 1 мм³. Деяким пацієнтам необхідне зниження дози зидовудину або скасування його. Нейтропенія виникає частіше у тих пацієнтів, у яких число нейтрофілів, рівні гемоглобіну і рівні вітаміну В₁₂ в сироватці знижені в момент початку лікування зидовудином; іноді- тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазією кісткового мозку); рідко - есенціальна апластична анемія; дуже рідко-апластична анемія.

З боку обміну речовин: рідко- молочнокислий ацидоз при відсутності гіпоксії, анорексія. Перерозподіл / накопичення жирової тканини (частота розвитку залежить від безлічі факторів, у т.ч. від конкретної комбінації антиретровірусних препаратів).

З боку нервової системи: дуже часто- головний біль; часто- запаморочення; рідко- безсоння, парестезії, сонливість, зниження розумової активності, судоми; тривога і депресія.

З боку серцево-судинної системи: рідко- кардіоміопатія;

З боку дихальної системи грудної клітки та середостіння: іноді- задишка; рідко- кашель.

З боку органів ШКТ: дуже часто- нудота; часто- блювання, біль у животі та діарея; іноді- метеоризм; рідко- пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів і диспепсія, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення: часто- підвищення рівнів печінкових ферментів і білірубіну; рідко- такі ураження печінки як важка гепатомегалия.

З боку шкірних покривів: часто- пігментація нігтів і шкіри, кропив'янка і пітливість; рідко- висип і свербіж.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто- міалгія; іноді-міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко- прискорене сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко- гінекомастія.

Інші: часто- загальне нездужання; іноді-лихоманка, генералізований біль і бронхіальна астма; рідко- озноб, біль у грудях і грипоподібний синдром.