Агенераза

Інструкція по застосуванню - АГЕНЕРАЗА

в пластикових флаконах 240 або 480 шт.

у пластиковому флаконі 240 мл, в комплекті з мірним стаканчиком; в коробці 1 комплект.

Фармакологічна дія

Конкурентно інгібує протеазу ВІЛ, порушує розщеплення поліпротеїнів і реплікацію ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Фармакокінетика

Швидко і добре всмоктується з ШКТ. Час досягнення C_max - 1-2 ч (капсули) і близько 0,75 год (розчин). Другий пік концентрації спостерігається через 10-12 год (обумовлений пізнім всмоктуванням або кишково-печінкової рециркуляцією). При прийомі всередину капсул в дозі 1200 мг 2 рази на добу середня стаціонарна C_max становить 5,36 (0,92-9,81) мкг / мл, а мінімальна концентрація - 0,28 (0,12-0,51) мкг / мл. При прийомі з інтервалом 12 год AUC складає в середньому 18,46 (3,02-32,95) мкг / год / мл. Розчин для вживання має меншу біодоступність у порівнянні з капсулами, для розчину AUC і C_max нижче приблизно на 14 і 19% відповідно. Прийом їжі знижує AUC на 14-25%, а C_max - приблизно на 33% (клінічно значущими ці зміни не є). Уявний об'єм розподілу - 430 л. Вміст у спинномозковій рідині становить менше 1% рівня в плазмі. Зв'язування з білками крові (переважно з альфа₁-кислим глікопротеїном, меншою мірою - з альбуміном) - 90%. Метаболізується в печінці за участю ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450. Т_1/2 - 7,1-10,6 год. Виводиться з сечею (близько 14% дози, в т.ч. 3% в незміненому вигляді) і з фекаліями (близько 75%). При тривалому прийомі всередину в терапевтичних дозах істотної кумуляції не спостерігається. У дітей 4 років і старше фармакокінетичні показники схожі з такими у дорослих. Відзначено значні зміни фармакокінетики: AUC збільшується приблизно в 3 рази у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки і в 4 рази - у пацієнтів з тяжкими порушеннями. Кліренс знижується відповідно збільшення AUC.

Фармакодинаміка

Блокує здатність вірусної протеази розщеплювати поліпротеїнів-попередники, необхідні для реплікації вірусу.

Клінічна фармакологія

In vitro були виділені штами ВІЛ, резистентні до Ампренавір. У даних випадках необхідні принаймні 3 мутації в 46, 47, 50 положеннях амінокислот протеази ВІЛ для появи штаму з більш ніж 10-кратним збільшенням IC₅₀. У природних умовах і в штамах, виділених у пацієнтів, які отримували інгібітор протеази, основна мутація I50V, пов'язана з резистентністю до Ампренавір, що не спостерігалася. Перехресна резистентність до інших інгібіторів протеази у штамів, резистентних до Ампренавір, виражена незначно, що дозволяє продовжувати терапію інгібіторами протеази. Інші мутації, пов'язані з резистентністю до Ампренавір (I54V, 184V), рідко відзначалися при лікуванні ім.

У клінічній практиці профіль резистентності до Ампренавір відрізняється від профілю резистентності до інших інгібіторів протеази. Резистентні до Ампренавір штами in vitro мають високу чутливість до індинавіру, саквінавіру, нельфінавір і низькою чутливістю до ритонавіру. З 55 клінічних штамів з мутаціями, що викликають резистентність до інгібіторів протеази in vivo, 55% були чутливі до Ампренавір.

Розвиток перехресної резистентності між ампренавіром та інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірно, тому ці препарати діють на різні ферменти ВІЛ.

У клінічних дослідженнях продемонстровано, що ампренавір в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, включаючи аналоги нуклеозидів, ненуклеозидні аналоги та інгібітори протеази, є ефективним засобом для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, що не отримували раніше антіретровірусрую терапію, ефективність ампренавіру у поєднанні з зидовудином та ламівудином була вищою, ніж ефективність комбінації зидовудину і ламівудину.

Противірусний ефект ампренавіру подібний у дорослих і дітей. Ефективність ампренавіру була підтверджена як у пацієнтів, що приймали противірусну терапію, так і у раніше не лікувалися антиретровірусними препаратами хворих.

Не володіє мутагенною і генотоксичні активністю в тестах in vitro і in vivo.

Показання

ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої антиретровірусної терапії).

Протипоказання

Гіперчутливість, одночасний прийом з терфенадином, цизапридом, астемізолом і рифампіцином, дитячий вік (до 4 років).

Спосіб застосування та дози

Всередину, незалежно від прийому їжі. Дорослі та підлітки старше 13 років (маса тіла більше 50 кг): по 1200 мг (капсули) або 1400 мг (розчин) 2 рази на добу.

Діти 4-12 років і пацієнти масою тіла менше 50 кг: капсули - в дозі 20 мг / кг 2 рази на добу або 15 мг / кг 3 рази на добу; розчин - з розрахунку 22,5 мг / кг 2 рази на добу або 17 мг / кг 3 рази на добу. Максимальна добова доза - не більше 2400 мг (капсули), 2800 мг (розчин).

На тлі дисфункції печінки доза зменшується залежно від вираженості порушень: при помірній - 450 мг (капсули) або 513 мг (розчин) 2 рази на добу; при вираженій - 300 мг (капсули) або 342 мг (розчин) 2 рази на добу. Дітям з порушенням функції печінки розчин не рекомендується.

Розчин слід призначати особам, не здатним проковтнути капсулу.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Можливо (переважно капсули), якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Взаємодія

Змінює (взаємно) фармакокінетику препаратів, що є індукторами, інгібіторами або субстратами ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (поєднувати з обережністю). Пригнічує метаболізм терфенадину, цизаприду, астемізолу (можливий розвиток загрозливих для життя порушень серцевого ритму). Рифампіцин зменшує концентрацію в плазмі на 80%. Збільшує AUC (на 200%) і підсилює побічні ефекти рифабутину (при необхідності спільного застосування дозу рифабутину слід зменшити у 2 рази). Послаблює ефективність гормональних контрацептивів. Несумісний з триазоламом, мідазоламом (ризик пролонгації седативного ефекту), алкалоїдами ріжків.

Ампренавір може викликати підвищення плазмових концентрацій дапсону і еритроміцину, ітраконазолу, алпразоламу, клоразепама, діазепаму, флуразепама, дилтіазему, нікардипіну, ніфедипіну, німодипіну, аторвастатину, флувастатину, ловастатину, правастатину, симвастатину, клозапина, карбамазепіну, ціметадіна, лоратадина, пимозиду, варфарину.

Еритроміцин, ітраконазол, делавірдин, циметидин і ритонавір можуть збільшувати сироваткові концентрації ампренавіру; іфавіренц, невірапін, препарати, що містять Hypericum perforatum, - знижувати його концентрацію в плазмі.

Відзначений синергізм дії в поєднанні з аналогами нуклеозидів (в т.ч. диданозин, зидовудин, абакавір) і з інгібітором протеази саквінавіром. У комбінації з індинавіром, ритонавіром і нельфінавіром надає адитивний ефект.

Результати вивчення взаємодії Агенерази з деякими препаратами представлені в таблиці.

Таблиця

Взаємодія Агенерази з деякими препаратами

УВ - збільшення; УМ - зменшення; БІ - без змін; ДН - даних немає; AUC - площа під кривою «концентрація в плазмі крові - час»

Передозування

Лікування: проведення стандартної підтримуючої терапії. Гемодіаліз неефективний.

Запобіжні заходи

Слід мати на увазі можливість посилення кровоточивості у пацієнтів з гемофілією типу А і В (іноді потрібно додаткове введення фактора VIII). Не рекомендується одночасне призначення розчину (до складу входить пропіленгліколь) з дисульфірамом, препаратами, що містять етиловий спирт або пропіленгліколь.

Інтервал між прийомом антацидів і ампренавіру повинен становити не менше 1 ч.

Рекомендується контролювати стан дітей (з 4 років) і дорослих, що мають порушення функції печінки або нирок, і при генетично обумовленому низькому рівні ферменту алкогольдегідрогенази (наприклад, у корінного населення Японії та Китаю) з метою виявлення побічних ефектів пропиленгликоля (судоми, ступор, тахікардія, гиперосмолярность, молочнокислий ацидоз, токсична дія на нирки, гемоліз).

Слід мати на увазі, що лікування ампренавіром не запобігає ризик передачі ВІЛ, тому необхідно дотримуватися відповідних заходів безпеки при переливанні крові та статевих контактах.

Побічна дія

З боку органів ШКТ: нудота, блювання, діарея, метеоризм.

Інші: парестезія, стомлюваність, головний біль, висип, підвищення рівня трансаміназ і тригліцеридів, рідко - синдром Стівенса-Джонсона.