Анкотил

Інструкція по застосуванню - АНКОТ

у флаконах скляних по 250 мл, у контейнерах пінопластових по 5 флаконів; в пачці картонній 1 контейнер.

Фармакологічна дія

Володіє протигрибковими властивостями при лікуванні цілої низки системних мікозних інфекцій. Активний інгредієнт Анкотилу - флуцітозін, для чутливих до впливу препарату мікроорганізмів, грає роль конкурентного інгібітора в метаболізмі урацилу. Клітини чутливих збудників поглинають активна речовина Анкотилу і за допомогою специфічної цітозіндезамінази дезамінується його в 5-фторурацил. Останній вбудовується в РНК збудника замість урацилу, порушуючи тим самим синтез білка, що обумовлює фунгістатичну активність препарату. Крім того, пригнічується активність тимідилатсинтетази, що призводить до порушення синтезу грибкової ДНК. Для ряду збудників при тривалому контакті з активною речовиною проявляється фунгіцидну дію препарату.

Фармакокінетика

Анкотил добре розподіляється в тканинах і рідких середовищах організму, в т.ч. дифундує в спинно-мозкову рідину. Об'єм розподілу після в / в введення становить 0,8 л / кг. Зв'язування з білками плазми на мінімальному рівні (2-4%).

Концентрація препарату в лікворі і перитонеальній рідині становить приблизно 75% від рівня концентрації в сироватці.

Концентрація в сироватці повинна становити не менше 20-25 мг / л (за винятком лікування кандидозу сечовивідних шляхів, див. Розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід уникати тривалого підтримання концентрацій понад 100 мг / л через збільшення ризику розвитку побічних реакцій.

90% дози 5-ФЦ виводиться нирками в незміненому вигляді (клубочкова фільтрація). Невелика кількість флуцитозину дезамінується в 5-фторурацил (5-ФУ).

У дорослих і дітей з нормальною функцією нирок T_1/2 становить 3-6 год, у недоношених дітей 6-7 ч. При нормальній функції нирок концентрація речовини в сечі завжди набагато вище, ніж у сироватці.

Оскільки Анкотил виводиться через нирки практично в незмінному вигляді, порушення ниркової функції збільшує T_1/2. Цю обставину слід обов'язково враховувати при визначенні дозування.

Фармакодинаміка

Анкотил володіє фунгістатичним і фунгіцидною дією in vitro і in vivo щодо дріжджових грибів, а також збудників криптококозу (Cryptococcus neoformans) І хромобластомікоза. При аспергиллезе Анкотил проявляє фунгістатичну активність.

МПК зазвичай знаходиться на рівні між 0,03 і 12,5 мг / л. При лікуванні Анкотілом у спочатку чутливих до нього штамів поступово може виробитися стійкість. Тому визначення чутливості рекомендується проводити до і під час лікування. Для цієї мети особливо підходять тести, а також відповідні живильні середовища, вільні від антагоністів. Рекомендується використання дискових тестів з 5-ФЦ

Клінічна фармакологія

На підставі експериментальних даних - поєднання Анкотилу з амфотерицином В у багатьох випадках надає синергічну або, принаймні, адитивну дію.

Клінічні дослідження показали, що комбінація цих двох препаратів дає кращий терапевтичний ефект, ніж кожний з них у якості монотерапії. Крім того, застосування комбінованої терапії дозволяє зменшити терапевтичну дозу амфотерицину В і, тим самим, його токсичні побічні ефекти. Одночасно скорочується тривалість курсу лікування. Нарешті, застосування комбінованої терапії дозволяє запобігти або відстрочити розвиток вторинної стійкості збудників, що спостерігається при монотерапії Анкотілом.

Застосування цієї комбінації особливо ефективно при лікуванні криптококкоза, а також при підгострих і хронічних грибкових інфекціях (менінгоенцефаліт, ендокардит, кандидозний увеїт і т.д.).

Показання

Системні інфекції, спричинені дріжджовими та іншими грибковими збудниками, чутливими до впливу препарату: генералізований кандидоз; криптококоз; хромобластомікоз; аспергільоз (тільки у поєднанні з амфотерицином В); інфекції, викликані мікроорганізмами Torulopsis glabrata та Hansenula.

Протипоказання

Підвищена чутливість до флуцитозину або допоміжних речовин препарату в анамнезі.

Спосіб застосування та дози

В / в за допомогою крапельниці; допустимо пряме в / в введення через центральний венозний катетер або введення допомогою перитонеальной інфузії.

Звичайний режим дозування

Рекомендована добова доза для дорослих і дітей - 200 мг / кг, розділена на 4 дози, що вводяться протягом 24 годин.

Для лікування кандидозу сечовивідних шляхів звичайно достатньо добової дози 100 мг / кг.

Для хворих із захворюваннями, викликаними високочутливими до Анкотілу мікроорганізмами, може виявитися достатнім введення добової дози 100-150 мг.

Стандартна разова доза - 37,5-50 мг / кг, вводиться за допомогою коротких вливань (20-40 хв) за умови забезпечення рідинного балансу в організмі хворого. При нормальній функції нирок інтервали між процедурами - 6 год.

Як правило, тривалість лікування - 1 тиждень.

При гострих інфекціях типу Кандидамикотический сепсису тривалість лікування становить, як правило, 2-4 тижнів.

У підгострих і хронічних випадках потрібно, як правило, більш тривале лікування, причому рекомендується комбіноване застосування Анкотилу і амфотерицину В. При лікуванні криптококового менінгіту тривалість курсу лікування - не менше 4 міс.

Дозування в особливих випадках

При порушенні функції нирок слід призначати менші дози і збільшувати інтервали між процедурами; при цьому необхідно дотримуватися наступного графіка режиму дозування:

Анкотил ефективно видаляється з організму методами гемодіалізу, перитонеального діалізу та гемофільтрації. При проведенні цих процедур досягається кліренс, приблизно рівний кліренсу креатиніну.

Тривалість курсу терапії визначається індивідуально.

Новонароджені

Доза для новонароджених розраховується так само, як для дорослих і дітей. При цьому слід враховувати велику ймовірність порушень функції нирок, властивою цьому віку, або є наслідком проведення токсичної для нирок терапії.

Рекомендується моніторинг рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці і, в разі необхідності, відповідне коригування режиму дозування.

При наявності порушення функції нирок слід збільшити інтервали між введенням разових доз препарату (див. Вище таблицю «Дозування в особливих випадках»).

Якщо порушення функції нирок не виявлено, але відзначається перевищення рекомендованого рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці, рекомендується зменшити дозу, залишивши на тому ж рівні режим інтервалів між процедурами.

Люди похилого віку

Режим дозування і профіль розвитку побічних ефектів у людей похилого віку аналогічні тим, які встановлені для інших вікових груп (особливу увагу в цій віковій групі слід приділити контролю функції нирок).

При проведенні комбінованої терапії, розробленої з приводу криптококкоза ЦНС, рекомендується наступний режим дозування:

Залежно від форми захворювання та індивідуальної переносимості тривалість курсу терапії може становити до 6 тижнів; в окремих випадках і більше. У важких, важко піддаються лікуванню випадках, особливо при аспергиллезе, доза амфотерицину B може бути збільшена до 0,5-0,6 мг / кг / добу.

Інфузійний розчин Анкотилу несумісний з амфотерицином В (не можна змішувати в одній крапельниці інфузійний розчин Анкотилу і амфотерицин В).

Відповідно до вищевказаного режиму дозування, хворим з нормальною функцією нирок призначають повну дозу Анкотилу і приблизно половину звичайної дози амфотерицину В. Однак навіть ця зменшена доза амфотерицину В може знизити кліренс креатиніну і, відповідно, зменшити виведення 5-ФЦ з організму. У таких випадках дозу Анкотилу зменшують відповідно до ступеня ниркової недостатності (див. Розділ «Дозування в особливих випадках»).

В час лікування слід періодично контролювати розгорнуту формулу крові; для контролю функції нирок слід регулярно визначати креатинін сироватки і кліренс креатиніну. Слід також дотримуватися звичайних застережних заходів та рекомендації щодо застосування відносно амфотерицина В.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Контрольованих досліджень за участю вагітних жінок не проводилося. Тому препарат можна призначати тільки в тих випадках, коли очікуваний терапевтичний ефект перевищує потенційний ризик для розвитку плода.

Не встановлено, чи проникає активна речовина в материнське молоко. Враховуючи важливість проведення лікування даним препаратом для матері, лікар повинен прийняти рішення, чи потрібно перервати грудне вигодовування на час терапії.

Взаємодія

У дослідженнях in vitro і in vivo було показано, що при комбінованому застосуванні Анкотилу і амфотерицину В їх активність взаємно посилюється відносно багатьох штамів збудників. Цей ефект був особливо виражений в разі збудників, мало чутливих до Анкотілу.

Оскільки при лікуванні Анкотілом існує ризик розвитку лейкопенії (особливо нейтропенії, часто супроводжуваної тромбоцитопенией), при одночасному лікуванні цитостатиками необхідний щоденний контроль периферичної крові.

В силу того, що виведення 5-ФЦ здійснюється майже виключно через нирки, всі лікарські препарати, що знижують клубочкову фільтрацію, збільшують T_1/2 активної речовини Анкотилу. У таких випадках потрібно регулярний контроль за кліренсом креатиніну, а також відповідне коригування дози.

Інфузійні розчини Анкотилу і амфотерицин В слід вводити окремо.

Анкотил можна застосовувати одночасно з парентеральними розчинами натрію хлориду 0,9 або 0,18% і глюкози 5 і 4%. Ніякі інші ЛЗ не повинні додаватися до інфузійного розчину Анкотилу.

Передозування

Випадки передозування невідомі.

Симптоми (імовірно): зростання ризику розвитку відомих побічних реакцій та тяжкості їх прояви.

Сироваткова концентрація 5-ФЦ понад 100 мг / л протягом тривалого часу супроводжується зростанням числа побічних ефектів.

Лікування: у разі передозування слід забезпечити надходження в організм достатньої об'єму рідини (при необхідності в / в введення), оскільки Анкотил виводиться через нирки в незміненому вигляді. Необхідний частий контроль параметрів периферичної крові, а також ретельний моніторинг функції нирок і печінки. У разі відхилень від норми слід застосувати належні терапевтичні заходи. Оскільки гемодіаліз суттєво знижує сироваткову концентрацію 5-ФЦ у хворих страждають анурією, можна розглядати можливість використання гемодіалізу в якості методу терапії у разі передозування Анкотилу.

Запобіжні заходи

До і під час лікування необхідно контролювати функцію нирок у хворих, переважно шляхом визначення кліренсу креатиніну. При необхідності проводиться відповідна корекція режиму дозування.

У хворих з нирковою недостатністю, слід контролювати функцію нирок не рідше 1 разу на тиждень.

Анкотил не слід застосовувати хворим, страждаючим нирковою недостатністю, при відсутності апаратури, що дозволяє проводити моніторинг рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці крові.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у хворих з пригніченою функцією кісткового мозку або із захворюваннями крові. Слід контролювати картину периферичної крові і функцію печінки - щодня на початку лікування, потім - 2 рази на тиждень.

Побічна дія

Серцево-судинна система: зупинка серця, порушення вентрикулярної функції.

Дихання: зупинка дихання, задишка.

Шкіра: висип, свербіж, кропив'янка, світлочутливість, токсичний епідермальний некроз.

ШКТ: нудота, блювання, біль у ділянці живота, діарея, анорексія, сухість у роті, виразка дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі, виразковий коліт, підвищення рівня білірубіну.

Печінка та жовчовивідні шляхи: порушення функції печінки, жовтяниця, підвищена активність ферментів печінки в сироватці крові. У поодиноких випадках у ослаблених хворих відзначалася гостра печінкова недостатність, іноді приводила до летального результату.

Сечостатева система: азотемія, підвищення рівнів креатиніну / сечовини / азоту, кристалурія, гостра ниркова недостатність.

Кровотворна система: анемія, агранулоцитоз, апластична анемія, еозинофілія, лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія. У поодиноких випадках у ослаблених хворих (на тлі наявної імуносупресії) відзначалися ознаки пригнічення кровотворення в кістковому мозку (панцитопенія). У даної категорії хворих ці симптоми можуть носити незворотній характер.

ЦНС: атаксія, втрата слуху, головний біль, парестезії, паркінсонізм, периферична невропатія, запаморочення, седативний ефект, судоми, втрата чіткого сприйняття дійсності, галюцинації, психози.

Інші симптоми: втома, слабкість, надмірна чутливість, гіпоглікемія, гіпокаліємія.