Брілінта

Інструкція по застосуванню - БРІЛІНТА

Перед покупкою ліків БРІЛІНТА уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату БРІЛІНТА. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити БРІЛІНТА, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Антагрегантний препарат. Брілінта^® містить тікагрелор, представник хімічного класу ціклопентілтріазолопірімідінов, який є селективним і оборотним антагоністом Р2Y₁₂ рецептора до аденозиндифосфату (АДФ) і може запобігати АДФ-опосередковану активацію та агрегацію тромбоцитів. Тікагрелор активний при прийомі всередину і оборотно взаємодіє з Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитів. Тікагрелор не взаємодіє з місцем зв'язування самого АДФ, але його взаємодію з Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитів запобігає трансдукцію сигналів.

Початок дії

У пацієнтів зі стабільним перебігом ІХС на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти тікагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0.5 години після прийому тікагрелора в навантажувальної дозі 180 мг середнє значення ИАТ становить приблизно 41%, максимальне значення ИАТ 89% досягається через 2-4 години після прийому препарату і підтримується протягом 2-8 ч. У 90% пацієнтів остаточне значення ИАТ більше 70% досягається через 2 години після прийому препарату.

Кінець дії

При плануванні аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотеч зростає, якщо тікагрелор припиняють застосовувати менш, ніж за 96 годин до процедури.

Дані про перехід з одного препарату на інший

Перехід з клопідогрела на тікагрелор призводить до збільшення абсолютного значення ИАТ на 26.4%, а зміна терапії з тікагрелора на клопидогрел призводить до зниження абсолютного значення ИАТ на 24.5%. Можна міняти терапію з клопідогрела на тікагрелор без переривання антитромботического ефекту.

Клінічна ефективність

У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитів та наслідки у пацієнтів) брало участь 18 624 пацієнта, у яких за останні 24 години розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST і які лікувалися консервативно , або за допомогою черезшкірного коронарного втручання (ЧKB), або АКШ. У цьому дослідженні на тлі щоденної терапії ацетилсаліциловою кислотою тікагрелор 90 мг 2 рази / добу порівнювався з клопідогрелем 75 мг / добу щодо ефективності в попередженні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда чи інсульту за рахунок впливу на частоту серцево-судинних смертей та інфарктів міокарда. Навантажувальна доза становила 300 мг клопідогрелю (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тікагрелора.

Ефект тікагрелора проявлявся рано (на 30 день зниження абсолютного ризику / САР / на 0.6% і зниження відносного ризику / СОР / на 12%), з підтриманням постійного ефекту терапії протягом 12 місяців, що призводило до САР на 1.9% і СОР на 16 % протягом року. Брілінта^® знижує відносний ризик комбінованої кінцевої точки (сукупність серцево-судинних смертей, інфаркту та інсульту) у пацієнтів з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST та інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST на 16% (відношення ризиків / ОР / 0.84; 95% довірчий інтервал / ДІ / 0.77-0.92; р = 0.0003), серцево-судинної смерті на 21% (ОР 0.79; 95% ДІ 0.69-0.91; р = 0.0013), інфаркту міокарда на 16% (ОР 0.84; 95% ДІ 0.75- 0.95; р = 0.0045).

Ефективність препарату Брілінта^® показана у різних підгруп пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, наявності в анамнезі цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки або негеморрагических інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії (включаючи гепарин, інгібітори глікопротеїнових IIb / IIIа рецепторів, остаточного діагнозу (інфаркт міокарда без підйому сегмента ST , інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST і нестабільна стенокардія) та лікування, запланованого при рандомізації (инвазивное або консервативне).

Додатковий аналіз дозволив припустити наявність можливого зв'язку з дозою ацетилсаліцилової кислоти; це виражалася в тому, що знижена ефективність спостерігалася при прийомі препарату Брілінта^® в комбінації з ацетилсаліцилової кислоти у підвищених дозах. Рекомендована доза ацетилсаліцилової кислоти для постійного прийому у поєднанні з препаратом Брілінта^® - 75-150 мг.

При вивченні препарату Брілінта^® показано статистично значуще СОР за сукупним критерієм: смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда та інсульт - у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким заплановано інвазивне втручання (СОР 16%, САР 1.7%, р = 0.0025). У пошуковому аналізі ефективності препарату Брілінта® також показано СОР по первинній кінцевій точці у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким призначалася консервативна терапія (СОР 15%, САР 2.3%, номінальне р = 0.0444). У пацієнтів після стентування при застосуванні тікагрелора відзначено зниження частоти тромбозу стентів (СОР 32%, САР 0.6%, номінальне р = 0.0123). Препарат Брілінта^® викликав статистично значуще СОР на 16% (САР 2.1%) за таким сукупним критерієм як смерть від усіх причин, інфаркт міокарда та інсульт.

СОР смерті від всіх причин на прийомі препарату Брілінта^® становило 22% при номінальному рівні значущості р = 0.0003 і САР - 1.4%.

Сукупний критерій об'єднаної ефективності та безпеки

Сукупний критерій об'єднаної ефективності та безпеки (смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда, інсульт або велика кровотеча за визначенням дослідження PLATO) підтверджує, що протягом 12 місяців після гострого коронарного синдрому позитивний ефект тікагрелора НЕ нейтралізується випадками великих кровотеч (СОР 8%, САР 1.4%, ОР 0.92; р = 0.0257).

Фармакокінетика

Тікагрелор характеризується лінійною фармакокінетикою; експозиція тікагрелора і активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі аж до 1260 мг.

Всмоктування

Після прийому всередину тікагрелор швидко абсорбується із середнім значенням T_max приблизно 1.5 ч. Формування основного циркулюючого в крові метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тікагрелора відбувається швидко із середнім T_max приблизно 2.5 ч. Після прийому натщесерце тікагрелора в дозі 90 мг С_mах становить 529 нг / мл, AUC - 3451 нг-год / мл. Середня абсолютна біодоступність тікагрелора становить 36%. Прийом жирної їжі не впливає на С_mах тікагрелора або AUC активного метаболіту, але призводить до підвищення на 21% AUC тікагрелора і зниження на 22% З_mах активногометаболіту. Ці невеликі зміни мають мінімальну клінічну значимість; тому, тікагрелор можна призначати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми тікагрелора і його активного метаболіту високе (gt; 99%). V_d тікагрелора в рівноважному стані становить 87.5 л.

Метаболізм

CYP3A4 є основним ізоферментом, що відповідає за метаболізм тікагрелора і формування активного метаболіту, та їх взаємодії з іншими субстратами CYP3А варіюють від активації до інгібування. Тікагрелор і активний метаболіт є слабкими інгібіторами Р-глікопротеїну.

Основним метаболітом тікагрелора є AR-C124910XX, який також активний, що підтверджується результатами оцінки зв'язування з Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40% від експозиції тікагрелора.

Виведення

Основний шлях виведення тікагрелора - через печінковий метаболізм. При введенні міченого ізотопом тікагрелора в середньому приблизно 57.8% радіоактивності виділяється з калом, 26.5% - з сечею. Виведення тікагрелора і активного метаболіту із сечею становить менше 1% дози. В основному активний метаболіт виводиться з жовчю. Середній T_1/2 тікагрелора і активного метаболіту становив 7 і 8.5 год відповідно.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У пацієнтів похилого віку (75 років і старше) відзначена більш висока експозиція тікагрелора (С_mах і AUC приблизно на 25% вище) і активного метаболіту в порівнянні з молодими пацієнтами. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

У жінок відзначена більш висока експозиція тікагрелора і активного метаболіту в порівнянні з чоловіками. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Середня біодоступність препарату у пацієнтів-азіатів на 39% вище, ніж у європеоїдів. Біодоступність препарату Брілінта^® на 18% нижче у пацієнтів негроїдної раси у порівнянні з хворими європеоїдної раси.

Експозиція тікагрелора і активного метаболіту приблизно на 20% нижче у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК lt; 30 мл / хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

З_тах і AUC тікагрелора були на 12% і 23% вище у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями. Не проводилося дослідження тікагрелора у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, тому застосування препарату у цієї категорії пацієнтів протипоказано.

Немає даних щодо застосування тікагрелора у дітей.

Показання

Брілінта^®, застосовувана одночасно з ацетилсаліциловою кислотою показана для:

- профілактики атеротромботичних ускладнень у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST [STEMI]), включаючи хворих, які отримували лікарську терапію, і пацієнтів, підданих Чрезкожная коронарного втручання або аортокоронарного шунтування.

Режим дозування

Препарат приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі.

Застосування препарату Брілінта^® слід починати з одноразової навантажувальної дози 180 мг (2 таб. по 90 мг) і потім продовжувати прийом по 90 мг 2 рази / добу. Одночасно, за відсутності специфічних протипоказань, призначають ацетилсаліцилову кислоту (від 75 мг до 150 мг при постійному прийомі), щодня. Слід уникати перерв у терапії. У разі пропуску прийому препарату Брілінта^® пацієнт повинен прийняти тільки одну таблетку 90 мг (наступна доза) в намічений час.

При необхідності пацієнти, що приймають клопідогрель, можуть бути переведені на прийом препарату Брілінта^®. Рекомендується проводити терапію препаратом Брілінта^® протягом 12 місяців, крім випадків клінічної необхідності в дострокову відміну препарату. Дані про застосування тікагрелора більше 12 місяців обмежені. У пацієнтів з гострим коронарним синдромом дострокова відміна будь антиагрегантної терапії, включаючи препарат Брілінта^®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда в результаті основного захворювання. Слід уникати передчасного припинення прийому препарату.

Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна.

Пацієнтам з нирковою недостатністю не вимагається корекція дози препарату. Відсутня інформація про застосування препарату Брілінта^® у пацієнтів на гемодіалізі, тому його застосування у цих пацієнтів не показано.

Пацієнтам з легкою печінковою недостатністю корекція дози не потрібна. Не проводилося дослідження препарату Брілінта^® у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, тому застосування у даної категорії пацієнтів протипоказано.

Безпека та ефективність препарату Брілінта^® у дітей і підлітків у молодших 18 років за схваленим у дорослих показання не встановлена.

Побічна дія

За даними дослідження PLATO найчастішими небажаними реакціями, які відзначалися у пацієнтів, які отримували тікагрелор, були задишка, синці та носові кровотечі.

Небажані реакції класифіковані за частотою розвитку і класу системи органів. Визначення частоти розвитку небажаних реакцій: дуже часто (ge; 1/10), часто (ge; 1/100, lt; 1/10), нечасто (ge; 1/1000, lt; 1/100), рідко (ge; 1/10 000, lt; 1/1000).

Небажані лікарські реакції за частотою розвитку і класу системи органів (SOC)

^a гіперурикемія, підвищення концентрації сечової кислоти в крові;

^b крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив, геморагічний інсульт;

^з задишка, задишка при навантаженні, задишка в спокої, нічна задишка;

^d шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча, кишкова кровотеча, мелена, позитивний аналіз на приховану кров;

^е кровотеча з виразки ШКТ, кровотеча з виразки шлунка, кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, кровотеча з виразки;

^f підшкірна гематома, шкірні та підшкірні геморагії, петехії;

^g забій, гематома, екхімоз, підвищена тенденція до синців, травматична гематома;

^h гематурія, кровотеча з сечовивідних шляхів;

ⁱ кровотеча з місця пункції судини, гематома в місці пункції судини, кровотеча з місця ін'єкції, кровотеча з місця пункції, кровотеча з місця катетеризації.

Опис деяких небажаних реакцій

Кровотеча

У дослідженні PLATO використовувалися наступні визначення кровотечі:

- Велике летальну / загрозливе життя кровотеча: летальну, або внутрішньочерепний крововилив, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця; або гіповолемічний шок або тяжка гіпотензія, викликані кровотечею і вимагають застосування вазоконстрикторів або проведення оперативного втручання, або клінічно явне кровотеча, що супроводжується зниженням рівня гемоглобіну більш, ніж на 50 г / л, або потребує трансфузии 4 або більше одиниць цільної крові або еритроцитів.

- Велике інше кровотеча: зухвала істотну недієздатність хворого (наприклад, внутрішньоочний крововилив з необоротною втратою зору), або клінічно явне кровотеча, що супроводжується зниженням рівня гемоглобіну на 30-50 г / л, або потребує трансфузии 2-3 одиниць цільної крові або еритроцитів.

- Мале кровотеча: вимагає медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі (наприклад, носова кровотеча, що вимагає відвідування лікарні для тампонади носа).

Брілінта^® і клопидогрел не розрізнялися за частотою великих кровотеч в цілому за критеріями PLATO (11.6% / рік і 11.2% / рік відповідно), летальних / загрожують життю кровотеч за критеріями PLATO (5.8% / рік в обох групах). Однак частота сукупності великих і малих кровотеч за критеріями PLATO була вище в групі тікагрелора (16.1%) порівняно з клопідогрелем (14.6%, р = 0.0084).

Вік, стать, маса тіла, раса, географічний регіон, супутні захворювання, супутня терапія, анамнез, включаючи попередній інсульт і транзиторну ішемічну атаку, не впливали на частоту великих кровотеч в цілому і незв'язаних з процедурами за критеріями PLATO. He було виявлено груп з підвищеним ризиком кровотеч.

Кровотеча, пов'язана з АКШ. У дослідженні PLATO у 42% хворих з 1584 (12% з когорти), підданих АКШ, розвивалися великі летальні / загрожують життю хворого кровотечі без значущих відмінностей в обох групах лікування. Летальну кровотеча, пов'язана з АКШ, зазначалося у 6 пацієнтів у кожній групі лікування.

Кровотеча, не пов'язане з АКШ, і кровотеча, не пов'язане з процедурами. Брілінта^® і клопидогрел не відрізнялися за частотою випадків великого летального / загрозливого життя кровотечі, не пов'язаного з АКШ за критеріями PLATO, але при застосуванні препарату Брілінта^® частіше розвивалися великі кровотечі в цілому по визначенню дослідження PLATO (4.5% / рік порівняно з 3.8% / рік; р = 0.0264). Якщо видалити випадки розвитку кровотеч, пов'язаних з АКШ, в групі тікагрелора зазначалося більше кровотеч (3.1% / рік), ніж у групі клопідогрелю (2.3% / рік; р = 0.0058). Припинення лікування внаслідок кровотеч, не пов'язаних з процедурою, було більш частим на тлі тікагрелора (2.9%) порівняно з клопідогрелем (1.2%, рlt; 0.001).

Внутрішньочерепний крововилив. У групі тікагрелора розвивалося більше внутрішньочерепних кровотеч, не пов'язаних з процедурами (n = 27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0.3%), ніж у групі клопідогрелю (n = 14 кровотеч, 0.2%), з яких 11 кровотеч на тікагрелоре і 1 на клопідогрель були фатальними. Однак не було значущих відмінностей за загальною кількістю фатальних кровотеч.

Задишка

Небажані явища у вигляді задишки (задишка, задишка в спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка і нічна задишка) в комбінації розвивалися у 13/8% хворих, які отримували препарат Брілінта^®, і у 7.8% пацієнтів, що приймали клопідогрель. Дослідники порахували, що у 2.2% пацієнтів з групи тікагрелора задишка була пов'язана з терапією. Більшість випадків задишки були слабкими або помірними за своєю інтенсивністю і являли собою одноразові епізоди відразу після початку терапії.

Приблизно 30% від усіх випадків задишки розв'язалися протягом 7 днів. Найчастіше задишка розвивалася у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або бронхіальною астмою на початку дослідження. 0.9% пацієнтів припиняли прийом препарату Брілінта^® через задишки. Задишка не була пов'язана з розвитком нового або погіршенням наявного захворювання серця або легенів.

Препарат Брілінта^® не впливає на показники функції зовнішнього дихання.

Відхилення результатів лабораторних досліджень

Сироваткова концентрація креатиніну підвищувалася більш, ніж на 30% у 25.5% пацієнтів і більше, ніж на 50% у 8.3% пацієнтів, які отримують препарат Брілінта^®. Підвищення креатиніну більше, ніж на 50%, частіше зустрічалося у пацієнтів старше 75 років, у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня при включенні в дослідження і у пацієнтів, які отримують терапію антагоністами рецепторів до ангіотензину. Загальне число ниркових небажаних явищ становило 4.9% у пацієнтів на тікагрелоре, проте дослідники пов'язували їх з прийомом препарату в 0.6% випадків.

Сироваткова концентрація сечової кислоти збільшувалася вище ВМН у 22% пацієнтів, які отримують препарат Брілінта^®. Небажані явища, пов'язані з гіперурикемією, відзначалися в 0.5% випадків на тікагрелоре, з них дослідники пов'язували з прийомом тікагрелора 0.05% випадків. Подагричний артрит спостерігався у 0.2% пацієнтів, які отримували тікагрелор, жоден з цих випадків не був розцінений дослідником, як пов'язаний з прийомом препарату.

Протипоказання

- активне патологічне кровотеча;

- внутрішньочерепний крововилив в анамнезі;

- помірна або тяжка печінкова недостатність;

- спільне застосування тікагрелора з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром і атазанавіром);

- дитячий та підлітковий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність і безпеку застосування у даної групи пацієнтів);

- підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів зі схильністю до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушенням згортання крові, активним або недавнім шлунково-кишковою кровотечею); у пацієнтів з супутньою терапією препаратами, що підвищують ризик кровотеч (тобто НПЗЗ, пероральні антикоагулянти і / або фібринолітики) протягом 24 год до прийому препарату Брілінта^®; у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, хворі з Протипоказання без кардіостимулятора, з AV-блокадою II або III ступеня; непритомністю, пов'язаним з брадикардією) у зв'язку з недостатнім досвідом клінічного застосування препарату Брілінта^®; спільно з препаратами, що викликають брадикардію; у пацієнтів з бронхіальною астмою та ХОЗЛ (якщо пацієнт повідомляє про виникнення нового епізоду задишки, про тривалу задишки або погіршенні задишки необхідно провести обстеження, і в разі непереносимості, лікування тікагрелором слід припинити).

На тлі застосування препарату Брілінта^® можливе підвищення вмісту креатиніну в сироватці, у зв'язку з чим необхідно робити оцінку ниркової функції відповідно до рутинної клінічної практикою, звертаючи особливу увагу на пацієнтів у віці від 75 років і старше, пацієнтів з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня, пацієнтів, які отримують терапію антагоністами рецепторів до ангіотензину.

Необхідна обережність у пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі. Як превентивний захід слід уникати застосування тікагрелора у пацієнтів з гіперурикемічний нефропатією.

Не рекомендується спільне застосування тікагрелора і ацетилсаліциловою кислотою у високій підтримуючої дозі (більше 300 мг).

При спільному застосуванні дигоксину та препарату Брілінта^® рекомендований ретельний клінічний і лабораторний моніторинг (ЧСС, при наявності клінічних показань також ЕКГ і концентрації дигоксину в крові). Немає даних про спільному застосуванні тікагрелора з сильними інгібіторами глікопротеїну Р (наприклад, верапаміл, хінідин та циклоспорин), тому одночасну терапію з цими препаратами слід проводити з обережністю.

Вагітність і лактація

Дані про застосування препарату Брілінта^® у вагітних жінок відсутні або обмежені. Препарат Брілінта^® не рекомендується застосовувати при вагітності.

Оскільки не можна виключити ризик для новонародженого / немовляти, не рекомендується застосовувати препарат Брілінта^® в період грудного вигодовування.

В експериментальних дослідженнях на тварин тікагрелор викликав незначне зниження прибавки маси тіла у матері, зниження життєздатності новонародженого і його маси тіла, уповільнення росту. Доступні фармакодинамические, токсикологічні дані у тварин показали, що тікагрелор і його активні метаболіти виділяються з грудним молоком.

Особливі вказівки

Ризик розвитку кровотечі

У пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які отримували терапію препаратом Брілінта^® і ацетилсаліциловою кислотою, відзначався підвищений ризик не пов'язаних з АКШ великих кровотеч і кровотеч, які потребують підвищеної медичного уваги, таких як великі + малі кровотечі за визначенням PLATO, але не збільшився ризик летальних / загрожують життю кровотеч.

При призначенні препарату Брілінта^® слід оцінити співвідношення користі проведення профілактики атеротромботичних подій і ризику у пацієнтів з підвищеною вірогідністю розвитку кровотеч.

При наявності клінічних показань препарат Брілінта^® слід застосовувати з обережністю в наступних групах пацієнтів:

- Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушенням згортання крові, активним або недавнім кровотечею з ШКТ). Застосування препарату Брілінта^® протипоказано у пацієнтів з активним патологічним кровотечею, внутрішньочерепний крововилив в анамнезі, помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

- Супутнє застосування препаратів, які можуть підвищити ризик розвитку кровотечі (наприклад, НПЗЗ, пероральні антикоагулянти і / або фібринолітики, що приймаються протягом 24 год до прийому препарату Брілінта^®).

Відсутні дані про гемостатической ефективності трансфузій тромбоцитів при застосуванні препарату Брілінта^®; Брілінта^® може пригнічувати трансфузірованние тромбоцити в крові. Т.к. при супутньому застосуванні препарату Брілінта^® і десмопрессина не зменшувалася стандартизоване час кровотечі, то малоймовірно, що десмопрессин буде ефективно купірувати кровотеча.

Антифібринолітичних терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та / або рекомбінантний фактор Vlla можуть посилювати гемостаз. Після встановлення причини кровотечі і його купірування можна відновити терапію препаратом Брілінта^®.

Хірургічні операції

Перед запланованою операцією або початком прийому нових препаратів пацієнт повинен поінформувати лікаря про прийом препарату Брілінта^®. У пацієнтів, що піддаються АКШ, частота розвитку великих кровотеч при застосуванні препарату Брілінта^® була такою ж, як при застосуванні клопідогрелю в усі дні після відміни терапії, крім дня 1, коли частота розвитку великих кровотеч була вищою при прийомі препарату Брілінта^®.

Якщо пацієнт піддається планової операції і не бажаний антитромботичний ефект, то терапію препаратом Брілінта^® слід припинити за 7 днів до операції.

Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії

У зв'язку з виявленням в раніше проведеному клінічному дослідженні, в основному, безсимптомних пауз, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, хворі без кардіостимулятора, у яких діагностовано Протипоказання, AV-блокада серця II або III ступеня; обморок, пов'язаний c брадикардією) НЕ були включені в основне дослідження для оцінки безпечності та ефективності препарату Брілінта^®. Тому у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом застосування препарату у цих хворих, рекомендується з обережністю призначати препарат Брілінта^® таким пацієнтам.

Додаткова обережність необхідна при спільному застосуванні препарату Брілінта^® з препаратами, здатними викликати брадикардію. Однак не відзначалося клінічно значущих побічних ефектів при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% бета-адреноблокатори, 33% блокатори кальцієвих каналів, включаючи дилтиазем і верапаміл, і 4% дігоксин).

У ході подісследованія з використанням добового моніторування ЕКГ по Холтеру в групі тікагрелора в порівнянні з клопідогрелем більше пацієнтів у гострій фазі гострого коронарного синдрому (ГКС) мали шлуночкові паузи gt; 3 секунд. Підвищення числа шлуночкових пауз, зареєстрованих за допомогою добового моніторування за Холтером, на фоні прийому тікагрелора відзначалася частіше у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю у порівнянні із загальною популяцією в гострій фазі ОКС, але не на першому місяці. Паузи у цих пацієнтів не супроводжувалися наступними небажаними клінічними наслідками (непритомність і установка кардіостимулятора).

Задишка

Задишка при застосуванні препарату Брілінта^® зазвичай слабка або помірна за своєю інтенсивністю, часто проходить у міру продовження терапії препаратом. Пацієнти з бронхіальною астмою / ХОЗЛ можуть мати підвищений абсолютний ризик задишки на прийомі препарату Брілінта^®. У пацієнтів з бронхіальною астмою / ХОЗЛ тікагрелор слід застосовувати з обережністю. Механізм задишки на прийомі тікагрелора не з'ясований. Якщо у пацієнта розвинувся новий епізод задишки, зберігається чи посилилася задишка під час застосування препарату Брілінта^®, то необхідно провести повноцінне обстеження, і в разі непереносимості, прийом препарату слід припинити.

Підвищення рівня креатиніну

На прийомі препарату Брілінта^® рівень креатиніну може збільшитися. Механізм цього ефекту не відомий. Оцінку ниркової функції необхідно проводити через місяць від початку прийому препарату, а в подальшому відповідно до рутинної клінічної практикою, звертаючи особливу увагу на пацієнтів у віці від 75 років і старше, пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю та отримують терапію антагоністами рецепторів ангіотензину.

Підвищення рівня сечової кислоти

У пацієнтів, які отримують тікагрелор, відзначений більш високий ризик гіперурикемії, ніж при прийомі клопідогрелу. Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі. Як превентивний захід слід уникати застосування тікагрелора у пацієнтів з гіперурикемічний нефропатією.

Інші вказівки

На підставі спостережуваного взаємодії між ацетилсаліциловою кислотою в підтримуючої дозі і ефективністю тікагрелора в порівнянні з клопідогрелем, спільне застосування ацетилсаліцилової кислоти у високій підтримуючої дозі (більше 300 мг) і препарату Брілінта^® не рекомендується.

Спільне застосування препарату Брілінта^® з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) протипоказано, тому воно може привести до значного підвищення експозиції тікагрелора.

Спільне застосування препарату Брілінта^® з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал) не рекомендується, тому їх спільний прийом може знижувати експозицію і ефективність тікагрелора.

Спільне застосування препарату Брілінта^® і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд і алкалоїди ріжків) не рекомендоване, тому тікагрелор може збільшити експозицію цих препаратів. Спільне застосування препарату Брілінта^® з симвастатином або ловастатином в дозі більше 40 мг не рекомендується.

При спільному застосуванні дигоксину та препарату Брілінта^® рекомендований ретельний клінічний і лабораторний моніторинг (ЧСС, і за наявності клінічних показань також ЕКГ і концентрації дигоксину в крові).

Немає даних про спільному застосуванні тікагрелора з потужними інгібіторами глікопротеїну Р (наприклад, верапаміл, хінідин та циклоспорин), які можуть підвищити експозицію тікагрелора. Якщо даної комбінації уникнути неможливо, то лікування слід проводити з обережністю.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Не проводилося досліджень впливу препарату Брілінта^® на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами. Брілінта^® не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортом і механізмами. Під час терапії гострого коронарного синдрому повідомлялося про запаморочення та сплутаність свідомості. У випадку розвитку даних явищ пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Передозування

Тікагрелор добре переноситься при одноразовій дозі препарату до 900 мг.

Симптоми: в єдиному дослідженні зі збільшенням дози несприятливий вплив на ШКТ було дозолімітуючим. Іншими клінічно значущими небажаними реакціями, які могли спостерігатися при передозуванні, були задишка і шлуночкові паузи. У зв'язку з інгібуванням тромбоцитів збільшення тривалості кровотечі є передбачуваним фармакологічною дією при передозуванні препарату Брілінта^®.

Лікування: проводити контроль клінічних симптомів і ЕКГ. Тікагрелор не виводиться при гемодіалізі, антидот не відомий. Симптоматичну терапію слід проводити відповідно до прийнятих стандартів. При розвитку кровотечі необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи.

Лікарська взаємодія

Вплив інших лікарських препаратів на препарат Брілінта^®

Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4

Інгібітори CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4: спільне застосування кетоконазолу з тікагрелором збільшує З_mах і AUC тікагрелора в 2.4 і 7.3 рази відповідно. З_mах і AUC активного метаболіту зменшуються на 89% і 56% відповідно. Інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) надаватимуть такі ж ефекти, тому їх спільне застосування з препаратом Брілінта^® протипоказано.

Помірні інгібітори CYP3A4: спільне застосування дилтіазему з тікагрелором збільшує З_mах тікагрелора на 69%, a AUC в 2.7 разів, при цьому знижує З_mах активногометаболіту зменшується на 38%, a AUC не змінюється. Тікагрелор не впливає на плазмові концентрації дилтіазему. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, еритроміцин, флуконазол) можна призначати одночасно з препаратом Брілінта^®.

Індуктори CYP3A4. Спільне застосування рифампіцину з тікагрелором знижує З_mах і AUC тікагрелора на 73% і 86% відповідно. З_mах активногометаболіту не змінюється, a AUC знижується на 46%. Інші індуктори CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал), мабуть, будуть знижувати експозицію препарату Брілінта^®. Потужні індуктори CYP3A4 можуть зменшувати експозицію та ефективність препарату Брілінта^®.

Інші препарати. За результатами фармакологічних досліджень взаємодії супутнє застосування тікагрелора з гепарином, еноксапарином і ацетилсаліциловою кислотою або десмопресином не впливає на фармакокінетику тікагрелора, його активного метаболіту і АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів. У разі наявності клінічних показань до призначення препаратів, що впливають на гемостаз, їх слід застосовувати з обережністю у комбінації з препаратом Брілінта^®.

Немає даних про спільне застосуванні препарату Брілінта^® з потужними інгібіторами глікопротеїну Р (наприклад, верапаміл, хінідин та циклоспорин), які здатні підвищувати експозицію тікагрелора. Якщо спільного застосування уникнути неможливо, то комбіновану терапію слід проводити з обережністю.

Вплив препарату Брілінта^® на інші лікарські засоби

Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4

Симвастатин: супутнє застосування тікагрелора і симвастатину підвищує З_mах і AUC симвастатину на 81% і 56% відповідно; З_mах і AUC симвастатинової кислоти збільшуються на 64% і 52% відповідно, при цьому, в деяких випадках ці показники підвищуються в 2-3 рази. Спільне застосування симвастатину в дозі вище 40 мг / добу з тікагрелором може призводити до розвитку побічних ефектів симвастатину. Тому при необхідності даної комбінації слід оцінити співвідношення потенційного ризику і користі терапії. Не рекомендується спільне застосування препарату Брілінта^® з симвастатином і ловастатином в дозі понад 40 мг.

Аторвастатин: супутнє застосування аторвастатину і тікагрелора підвищує З_mах і AUC метаболітів аторвастатіновой кислоти на 23% і 36% відповідно. Подібне збільшення значень C_max і AUC спостерігається для всіх метаболітів аторвастатіновой кислоти. Ці зміни визнані клінічно значущими.

Подібні ефекти з статинами, які метаболізуються CYP3A4, не можуть бути виключені. У дослідженні PLATO у 93% пацієнтів у групі, що отримувала тікагрелор і різні статини, не спостерігалося будь-яких небажаних ознак, що стосуються безпеки статинів.

Тікагрелор - помірний інгібітор CYP3A4. Спільне застосування препарату Брілінта^® і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд або алкалоїди ріжків) не рекомендується, тому тікагрелор може збільшувати експозицію цих препаратів.

Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2C9

При одночасному застосуванні тікагрелора і толбутаміду не змінювалися плазмові концентрації жодного з цих препаратів. Це свідчить про те, що тікагрелор не є інгібітором ізоферменту CYP2C9, і, малоймовірно, що він впливає на CYP2C9-опосередкований метаболізм препаратів, подібних варфарину і толбутаміду.

Оральні контрацептиви

Спільне застосування тікагрелора, левоноргестрела і етинілестрадіолу збільшує експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не впливає на фармакокінетику левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущої впливу на ефективність контрацепції при одночасному застосуванні левоноргестрелу, етинілестрадіолу та препарату Брілінта^®.

Субстрат глікопротеїну Р (P-gp) (включаючи дигоксин і циклоспорин)

Супутнє застосування дігоксину з тікагрелором підвищує З_mах і AUC дигоксину на 75% і 28% відповідно. При спільному прийомі з тікагрелором в середньому З_min дігоксину збільшувалася на 30%, в окремих випадках - в 2 рази. З_mах і AUC тікагрелора при застосуванні дигоксину не змінювалися. Тому рекомендується проводити відповідний клінічний і / або лабораторний моніторинг при одночасному застосуванні препарату Брілінта^® і P-gp-залежних препаратів з вузьким терапевтичним індексом, на зразок дигоксину та циклоспорину.

Інша супутня терапія

При спільному застосуванні препарату Брілінта^® з препаратами, здатними викликати брадикардію, слід дотримуватися обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих небажаних явищ при поєднанні з одним або більше препаратами, здатними викликати брадикардію (наприклад, 96% - бета-адреноблокатори, 33% - антагоністи кальцію, включаючи дилтиазем і верапаміл, і 4% - дігоксин).

У дослідженні PLATO препарат Брілінта^® переважно призначався спільно з ацетилсаліциловою кислотою, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ і антагоністами рецепторів ангіотензину в рамках тривалого прийому, а також з гепарином, НМГ, інгібіторами глікопротеїнових IIb / IIIа рецепторів для в / в введення в рамках короткострокової терапії. За результатами цих досліджень не виявлено клінічно значущої небажаної взаємодії.

Спільне застосування препарату Брілінта^® з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на АЧТЧ, активований час згортання (ABC) і дослідження фактора Ха, однак внаслідок потенційного фармакодинамічної взаємодії, потрібно дотримуватися обережності при спільному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз.

У зв'язку з повідомленнями про підшкірних крововиливах на тлі селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам), рекомендується дотримуватися обережності при їх спільному прийомі з препаратом Брілінта^®.

Умови відпустки з аптек

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 ° С. Термін придатності - 2 роки.