Холіноміметичні засоби (холиномиметики) - речовини, що збуджують холінорецептори - біохімічні системи організму, з якими реагує ацетилхолін. Холінорецептори не є однорідними. Одні з них проявляють виборчу чутливість до нікотину і називаються нікотину-чутливими, або н-холинорецепторами. н-холінорецептори знаходяться в гангліях симпатичних і парасимпатичних нервів, в мозковій речовині надниркових залоз, в каротидних клубочках, в закінченнях рухових нервів в ЦНС Інші холінорецептори проявляють виборчу чутливість до мускарину - алкалоиду, виділеного з мухоморів. Тому вони називаються муськаріночувствітельнимі, або м-холинорецепторами. м-холінорецептори знаходяться у закінчень постгангліонарних парасимпатичних (холінергічних) нервових волокон, а також у ЦНС.
Залежно від впливу на ті чи інші холінорецептори розрізняють три групи холіноміметичних засобів: 1) н-холиномиметические засоби - речовини, переважно збуджуючі н-холінорецептори: лобелін (див.), субехолін (Див.), цититон (Див.) - 2) м-холиномиметические засоби - речовини, переважно збудливі м-холінорецептори: ацеклідин (див.), Бензамон (див.), пилокарпин (Див.) - 3) речовини, що збуджують як н-, так і м-холінорецептори: антихолінестеразні засоби (див.), Карбахолин (див.).
н-холиномиметические кошти збуджують дихання і підвищують артеріальний тиск. Вони використовуються головним чином для екстреної стимуляції дихання.
м-Холіноміметичні засоби посилюють секрецію травних, бронхіальних і потових залоз- уповільнюють частоту серцевих сокращеній- розширюють судини, знижують артеріальний тиск-викликають скорочення гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту, бронхів, жовчо- і сечовивідних шляхів- звужують зіницю і викликають спазм акомодації. м-Холіноміметичні засоби використовують в основному для лікування глаукоми. Звуження зіниці, що викликається цими речовинами, призводить до зниження внутрішньоочного тиску.
Ефекти речовин, що збуджують м- і н-холінорецептори, в основному подібні з ефектами м-холіноміметичних засобів. Це відбувається тому, що порушення н-холінорецепторів маскується одночасним порушенням м-холінорецепторів. Серед речовин, що відносяться до м- і н-холіноміметики, широке терапевтичне застосування знаходять тільки антихолінестеразні засоби.
Отруєння м- і н-холіноміметичними засобами характеризується різким збільшенням секреції слини, поту, поносом, звуженням зіниць, уповільненням пульсу (при отруєнні антіхолінестеразнимі засобами - почастішанням), падінням артеріального тиску, астматичним диханням. Лікування отруєнь зводиться до введення атропіну (2 мл 0,1% розчину внутрішньовенно) або інших холинолитических засобів (Див.).
Холіноміметичні засоби (холиномиметики) - речовини, що імітують дію ацетилхоліну та надають на роботу органу такий же вплив, як і роздратування холінергічну нервів, що іннервують даний орган.
Деякі холиномиметические засоби (нікотіноміметіческіе речовини) надають дію переважно або виключно на никотіночувствітельниє холінорецептори. До них відносяться: нікотин, лобелії (див.), Цитизин, анабазин, субехолін (див.).
Переважно на муськаріночувствітельнимі холінорецептори діють: мускарин, ареколін, ацеклідин (див.), Бензамон (див.), Пілокарпін (див.), Карбахолин (див.) - Мускаріноміметіческіе речовини.
Механізм дії холіноміметиків такий же, як механізм дії ацетилхоліну (див.), Що виділяється в закінченнях холінергічну нервів або вводиться ззовні. Як і ацетилхолін, холиномиметики містять у своїй молекулі позитивно заряджений атом азоту - четвертинний, повністю іонізований (бутірілхолін, Адріїлові, карбадолін, бензамон, мускарин, субехолін) або третинний, зазвичай високо іонізований (нікотин, ареколін, ацеклідин, пілокарпін, лобелін).
Крім того, в молекулі холіноміметиків є зазвичай складноефірний або інша група, яка створює в молекулі холіноміметиків такий же розподіл електронної щільності, як в молекулі ацетилхоліну. Внаслідок схожості з ацетилхоліном за хімічною реакционноспособна холиномиметические кошти взаємодіють з тими ж ділянками активності поверхні холінорецептора, з якими реагують ацетилхолін: позитивно заряджений азот з'єднується з аніонним ділянкою, ефірна група (або група з подібним розподілом електронів) - з естерофільним ділянкою холінорецептора. Взаємодія холіноміметиків з холінорецептори призводить до підвищення проникності клітинної мембрани для іонів. Відбувається деполяризація мембрани, виникає потенціал дії. У деяких органах (наприклад, в серці) холиномиметики, як і ацетилхолін, викликають не деполяризацію, а гиперполяризацию. Це приводить до придушення діяльності водія ритму серця, уповільнення серцебиття. На відміну від ацетилхоліну, багато холиномиметики не руйнуються холіноестеразу.
Нікотіноміметіческіе і мускаріноміметіческіе речовини викликають при введенні в організм неоднакові, а іноді навіть протилежні ефекти. Так, нікотіноміметіческіе речовини підвищують артеріальний тиск, а мускаріноміметіческіе знижують.
Дія нікотіноміметіческіх речовин складається з збудження никотіночувствітельних холинорецепторов вегетативних гангліїв, наднирників, судинних рефлексогенних зон (синокаротидной та ін.). Основними симптомами дії нікотіноміметіческіх речовин при введенні їх в організм є збудження дихання, що наступає рефлекторно внаслідок порушення холінорецепторів синокаротидной зони, і підйом кров'яного тиску, обумовлений посиленим виділенням адреналіну наднирковими, збудженням симпатичних гангліїв, а також прессорним рефлексом з каротидних клубочків. Речовини, що містять вторинний або третинний атом азоту в молекулі (нікотин, лобелін, цитизин, анабазин), впливають і на центральні
холінорецептори: викликають реакцію активації на ЕЕГ, стимулюють вищу нервову діяльність, посилюють виділення гормону задньої долі гіпофіза. При великих дозах спостерігаються тремор і судоми. Речовини, що містять четвертинний атом азоту в молекулі (субехолін і його гомологи, карбахолин), не володіють центральним дією, оскільки погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр.
Для нікотіноміметіческіх речовин характерно, що при їх дії на холінорецептори слідом за збудженням настає блокування холинорецепторов, які стають нечутливими як до ацетилхоліну, так і до холіноміметичних засобів. Виняток становить субехолін. Можливо, що відсутність «литической» фази при його дії пояснюється частково тим, що він швидко руйнується холінестеразою.
Мускаріноміметіческіе речовини збуджують холінорецептори, що сприймають імпульси з постгангліонарних холінергічних нервів. Відтворюють ефекти порушення парасимпатичної нервової системи. Викликають скорочення кругових м'язів райдужної оболонки, звуження зіниць, зниження внутрішньоочного тиску, спазм акомодації. Посилюють секрецію залоз - слинних, слізних, шлунково-кишкового тракту і слизових залоз дихальних шляхів. Підсилюють тонус і перистальтику шлунка і кишечника-підсилюють тонус і викликають скорочення сечового міхура і матки. Викликають уповільнення ритму і зменшення сили серцевих скорочень, укорочення рефрактерного періоду і порушення проведення по пучку Гіса- викликають розширення судин, особливо шкірних. Впливаючи на серце і судини, вони обумовлюють виражений гіпотензивний ефект. Мускаріноміметіческіе речовини з третинним азотом в молекулі (ареколін, ацеклідин) збуджують і центральні муськаріночувствітельнимі холінорецептори. При цьому спостерігається реакція активації на ЕЕГ, прискорюється вироблення умовних рефлексов- при великих дозах спостерігається тремор центрального походження.
Деякі нікотіноміметіческіе речовини використовують як стимуляторів дихання при його рефлекторної остановке- при пригніченні дихання, викликаному передозуванням наркотиків під час наркозу, отруєнням барбітуратами та анальгетиками, окисом вуглецю та ін.- для посилення вентиляції легень в післяопераційному періоді з метою профілактики пневмоній- для боротьби з асфіксією новонароджених. Як стимулятор дихання субехолін має переваги перед лобелін і цититон, оскільки позбавлений центрального (побічного) дії, швидко руйнується холінестеразою і не проявляє другий, блокуючою фази дії. Внаслідок великої терапевтичної широти дії субехолін можна вводити не тільки внутрішньовенно, але і підшкірно. Лобелін і цититон можна вводити тільки внутрішньовенно, так як при підшкірному введенні вони в терапевтичних дозах не ефективні.
Мускаріноміметіческіе речовини застосовують в клініці в основному за тими ж свідченнями, що і антихолінестеразні: як міотичних коштів - для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі та інших захворюваннях глаза- для боротьби з атонією кишечника і сечового міхура в післяопераційному періоде- при отруєнні холинолитическими речовинами в якості фізіологічних антагоністів. Холиномиметики діють зазвичай слабкіше, ніж антихолінестеразні речовини, і не так довго. Карбахолін використовують іноді при пароксизмальній тахікардії.
Протипоказані нікотіноміметіческіе речовини при підвищеному артеріальному тиску і при захворюваннях, при яких підвищення тиску небажано (виражена серцево-судинна патологія, набряк легенів, різкий атеросклероз). Мускаріноміметіческіе речовини протипоказані при бронхіальній астмі, тяжких органічних захворюваннях серця, стенокардії, кровотечах з шлунково-кишкового тракту, при вагітності.
Побічна дія нікотіноміметіческіх речовин полягає в підвищенні артеріального тиску, а в разі застосування лобелина і цитизину - також в центральних ефектах: можуть спостерігатися нудота, запаморочення. Мускаріноміметіческіе речовини можуть викликати слинотеча, пітливість, пронос, почервоніння шкірних покривів, падіння тиску.
Отруєння нікотіноміметіческімі речовинами проявляється в підвищенні тиску, посиленні дихання, сердцебіеніі- лобелін і цитизин можуть викликати запаморочення, нудоту, блювоту. При отруєнні субехоліном (при 50-кратному підвищенні терапевтичної дози) може наступити зупинка дихання внаслідок паралічу дихальних м'язів. Антагоністами нікотіноміметіческіх речовин є гангліоблокірующіе і Симпатолітичні речовини. Отруєння мускаріноміметікамі проявляється в порушенні парасимпатичної системи: різке звуження зіниць, сльозотеча, посилена секреція залоз, уповільнення серцебиття, розширення судин, падіння артеріального тиску, спазм гладких м'язів бронхів, кишечника, сечового міхура. Всі ці явища легко знімаються атропіном та іншими мускарінолітіческімі речовинами.