Калетра

Інструкція по застосуванню - калетра

Перед покупкою ліків калетра уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату Калетра. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете знайти необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Склад і форма випуску

1 м'яка желатинова капсула містить лопінавіру 133,3 мг та ритонавіру 33,3 мг (допоміжні речовини - олеїнова кислота, пропіленгліколь, поліоксил 35 касторової олії, очищена вода); в пластикових флаконах по 90 шт., в картонній пачці 2 флакона.

1 мл розчину для прийому всередину містить лопінавіру 80 мг та ритонавіру 20 мг (допоміжні речовини - етанол, кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози, пропіленгліколь, очищена вода, гліцерин, повідон, віддушка магнасвіт-110, ванільна віддушка, поліоксил 40 касторової олії, кондитерська віддушка, калію ацесульфам, натрію сахарин, натрію хлорид, ментолове масло, натрію цитрат, лимонна кислота, ментол); в пластикових флаконах по 60 мл з дозатором, у картонній пачці 5 флаконів.

Фармакологічна дія

Лопінавір інгібує протеазу вірусу ВІЛ, ритонавір інгібує в печінці опосередкований ферментом CYP3A метаболізм лопінавіру і підвищує його концентрацію в плазмі.

Фармакокінетика

При прийомі препарату в дозі 400/100 мг 2 рази на добу протягом 3-4 тижнів без будь-яких обмежень в їжі середнє значення C_max становить 9,6 ± 4,4 мкг / мл і досягається через 4 години після прийому. Середнє значення рівноважної концентрації в плазмі крові перед прийомом ранкової дози - 5,5 ± 4 мкг / мл. Площа під кривою AUC при 12-годинному інтервалі дозування - в середньому 82,8 ± 44,5 мкг х год / мл.

Одноразовий прийом препарату у вигляді м'яких капсул в дозі 400/100 мг з помірно жирною їжею (500-682 ккал, в т.ч. 22,7-25,1% за рахунок жирів) призводить до підвищення значень AUC лопінавіру в середньому на 48 % і C_max - на 23%, в порівнянні з даними, отриманими при прийомі препарату натщесерце. Прийом з їжею, що містить велику кількість жирів (872 ккал, в т.ч. 55,8% за рахунок жирів), призводить до підвищення значень AUC і C_max лопінавіру: для м'яких капсул на 96% і 43%, для розчину - на 130% і 56% відповідно.

При рівноважної концентрації в плазмі крові лопінавір зв'язується з білками приблизно на 98-99%. Лопінавір піддається інтенсивному окислювальному метаболізму за участю цитохромної системи P450 гепатоцитів майже виключно під впливом ізоферменту CYP3A. Ритонавір (потужний інгібітор CYP3А) перешкоджає метаболізму лопінавіру і забезпечує підвищення його рівня в плазмі. З виявлених 13 окислювальних метаболітів лопінавіру в плазмі крові людини 4-оксо і 4-гідроксіметаболітние ізомерні пари є основними метаболітами, що володіють противірусною активністю. Концентрації лопінавіру при багаторазовому прийомі стабілізуються протягом 10-14 днів.

Після одноразового прийому дози 400/100 мг ¹⁴ C-лопінавіру / ритонавіру, близько 10,4 ± 2,3% від прийнятої дози ¹⁴ C-лопінавіру виявляється в сечі і 82,6 ± 2,5% - у фекаліях. Незмінений лопінавір становить приблизно 2,2% від прийнятої дози в сечі і 19,8% - у фекаліях. Після багаторазового прийому, менш ніж 3% дози лопінавіру виводиться в незміненому вигляді з сечею. T_1/2 лопінавіру при призначенні з 12-годинним інтервалом становить 5-6 год і кліренс при прийомі всередину - від 6 до 7 л / год.

Фармакодинаміка

Лопінавір забезпечує антивірусну активність препарату, інгібує ВІЛ-1 і ВІЛ-2 протеазу. Інгібування ВІЛ протеаз перешкоджає розриву gag (group-specific antigens) - pol (polymerase) зв'язку поліпротеїну і утворення незрілого і нездатного до інфікування вірусу.

Показання

ВІЛ-інфекція у дорослих і дітей старше 2 років (в комбінації з іншими препаратами).

Протипоказання

Гіперчутливість, тяжка печінкова недостатність, одночасне призначення з ЛЗ, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A, в т.ч. астемізолом, терфенадином, мідазоламом, триазоламом, цисапридом, пімозидом, аміодароном, алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), а також одночасно з флекаїнідом і пропафеноном, метаболізм яких залежить від активності CYP2D6, тому підвищення їх вмісту в плазмі може призвести до серйозних або загрожують життю наслідків; одночасне призначення з препаратами, що містять звіробій звичайний або рифампіцином (можуть зменшувати концентрації Калетра, в т.ч. лопінавіру в плазмі крові, знижувати терапевтичний ефект і сприяти розвитку резистентності).

Спосіб застосування та дози

Капсули. Дорослим і підліткам - по 3 капс. 2 рази на добу під час їжі. У пацієнтів, що зазнають труднощі при ковтанні, може застосовуватися розчин для прийому всередину.

Дітям старше 2 років. З поверхнею тіла 1,3 м² і більше: рекомендована доза - по 3 капс. 2 рази на добу під час їжі; з поверхнею тіла менше 1,3 м² : Призначають розчин для прийому всередину.

Дітям віком до 2 років. Не рекомендується використовувати капсули внаслідок обмеженості даних щодо ефективності та безпеки. Як тільки дитина зможе ковтати, можна замість розчину для прийому всередину призначати капсули.

Розчин для прийому всередину. Дорослим - по 5 мл 2 рази на добу під час їжі.

Дітям старше 2 років - рекомендована доза становить 230 / 57,5 мг / м² 2 рази на добу під час їжі, максимальна доза - 400/100 мг / м² 2 рази на добу. Доза 230 / 57,5 мг / м² може бути недостатня у деяких дітей, які одночасно приймають невірапін або ефавіренц. У цьому випадку повинно розглядатися збільшення дози до 300/75 мг / м².

Дозування повинно здійснюватися за допомогою каліброваного шприца.

Режим дозування у дітей залежно від площі поверхні тіла:

- до 0,25 м² - 0,7 мл (57,5 / 14,4 мг),

- до 0,5 м² - 1,4 мл (115 / 28,8 мг),

- до 0,75 м² - 2,2 мл (172,5 / 43,1 мг),

- до 1 м² - 2,9 мл (230 / 57,5 мг),

- до 1,25 м² - 3,6 мл (287,5 / 71,9 мг),

- до 1,5 м² - 4,3 мл (345 / 86,3 мг),

- до 1,75 м² - 5 мл (402 / 100,6 мг).

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Дані з використання препарату в період вагітності відсутні. ВІЛ інфіковані матері при будь-яких обставин не повинні годувати грудьми своїх дітей для попередження передачі ВІЛ.

Взаємодія

У клінічних дослідженнях не відмічено змін у фармакокінетиці лопінавіру при призначенні Калетра в комбінації зі ставудином і ламівудином. Діданозін призначають за 1 год до або через 2 години після прийому Калетра, прийнятого під час їжі. Калетра індукує глюкуронізацію (можливе зменшення концентрації в плазмі крові) зидовудину і абакавіру. Невірапін зменшує концентрацію лопінавіру (на підставі клінічного досвіду при одночасному призначенні з невірапіном, особливо у хворих з можливою зниженою чутливістю до лопінавіру, збільшують дозу препарату Калетра до 533/133 мг - 4 капс. 2 рази на добу). У поєднанні з ефавіренцу у хворих, яким раніше призначали інгібітори протеази, дозу Калетра збільшують з 400/100 мг (3 капс.) 2 рази на добу до 533/133 мг (4 капс.) 2 рази на добу (слід дотримуватися обережності, т .до. вказане зміна дози може бути недостатнім у деяких хворих). Калетра збільшує в плазмі крові концентрації інгібіторів ВІЛ-протеази (індинавір, нелфінавір і саквінавір), дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін), антиаритмічнихпрепаратів, в т.ч. бепридилу, лідокаїну, хінідину (слід дотримуватися обережності і, при можливості, контролювати їх вміст у крові). Може змінювати концентрації варфарину (рекомендується моніторування показників системи згортання крові). Протисудомні засоби (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) активізують ізофермент CYP3A4 і зменшують концентрації лопінавіру. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (ловастатин і симвастатин) значною мірою метаболізуються CYP3A4 і при одночасному призначенні з Калетра їх концентрація в плазмі може значно збільшитися (не рекомендується комбіноване призначення цих препаратів, тому що можливі міопатія та рабдоміоліз. Аторвастатин та церивастатин в меншій мірі метаболізуються CYP3A4: при одночасному прийомі аторвастатину і Калетра відзначалося збільшення C_max і AUC в середньому на 4,7 і 5,9 разів відповідно. При необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази рекомендується використовувати правастатин або флювастатіна або повинні використовуватися найменші можливі дози аторвастатину і церивастатина. Дексаметазон індукує CYP3A4 і зменшує вміст лопінавіру в крові. Ритонавір підвищує AUC силденафілу на 1000% (спільне застосування не рекомендується і доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг за 48 год). Підвищує концентрації в крові циклоспорину та такролімусу, кетоконазолу та інтраконазолу (високі дози кетоконазолу та інтраконазолу - gt; 200 мг / добу не рекомендуються), AUC кларитроміцину (у хворих з нирковою або печінковою недостатністю зменшують дозу кларитроміцину). Зменшує концентрацію метадону (рекомендується моніторування концентрації метадону в плазмі крові). Слід використовувати альтернативні або додаткові контрацептиви при одночасному прийомі естрогенових контрацептивів і препарату Калетра. При одночасному прийомі рифабутину і Калетра протягом 10 днів C_max і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 разів відповідно (вихідний препарат і активний 25-О-дезацетіл метаболіт). Рекомендується зменшення дози рифабутину на 75% (тобто 150 мг через день або 3 рази на тиждень). При необхідності можливе подальше зменшення дози рифабутину. Особлива обережність потрібна при одночасному призначенні Калетра з препаратами, що спричиняють подовження інтервалу QT (хлорфенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин), тому можливе збільшення концентрації цих препаратів у крові, що, в свою чергу може викликати порушення ритму.

Передозування

Лікування: заходи, спрямовані на підтримку життєзабезпечення організму, включаючи контроль за життєво важливими системами і спостереження за клінічним станом хворого. При необхідності - промивання шлунка, призначення активованого вугілля. Діаліз малоефективний (внаслідок високого ступеня зв'язування з білками плазми, малоймовірно, що лопінавір і ритонавір будуть в значній мірі віддалятися при гемодіалізі або перитонеальному діалізі).

Запобіжні заходи

З обережністю призначають хворим з помірною печінковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю, з гепатитом B і C (зростає ризик підвищення активності трансаміназ у крові).

Так як нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, концентрація в плазмі крові у хворих з нирковою недостатністю не підвищується. У хворих, які страждають на гемофілію, слід враховувати можливість підвищення кровоточивості (відзначені випадки підвищеної кровоточивості, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у хворих з гемофілією типу A і B). Лікування призводить до підвищення концентрації загального холестерину і тригліцеридів (необхідно визначати вміст тригліцеридів і холестерину до початку терапії і через певні інтервали часу під час лікування), особлива обережність необхідна у хворих з високими вихідними значеннями показників і з порушеннями ліпідного обміну в анамнезі. Лікування порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до методик, прийнятими в клінічній практиці.

У хворих з наявністю клінічної симптоматики (нудота, блювота, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази сироватки крові) лікування слід тимчасово призупинити.

Вперше діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемії або декомпенсація існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. Багато хворих мали супутні захворювання, ряд з яких вимагав проведення терапії препаратами, які могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії, в деяких випадках гіперглікемія виявлялася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом.

Комплексна антиретровірусна терапія, в т.ч. в комбінації з інгібіторами протеази, у деяких хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини, метаболічними порушеннями - гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність і гіперглікемія (клінічне обстеження повинно включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жиру, слід приділяти увагу визначень вмісту ліпідів і глюкози в плазмі крові).

Калетра не рекомендується дітям до 2 років внаслідок обмеженого досвіду щодо ефективності та безпеки.

Калетра не виліковує ВІЛ-інфекцію або СНІД, що не знижує ризик передачі ВІЛ-інфекції при сексуальних контактах або через кров, не скасовує відповідних заходів профілактики. У пацієнтів, що приймають препарат Калетра, можуть розвинутися інфекційні або інші захворювання, що асоціюються з ВІЛ-інфекцією та СНІД.

Скасування препарату внаслідок побічних ефектів відзначалася у 2,5% (ліковані вперше) і 8% (пацієнти, яким раніше проводилася антиретровірусна терапія) протягом 24 тижнів спостереження.

Вхідний до складу препарату як допоміжної речовини жовтий барвник (E110) може викликати алергічні реакції, найчастіше у пацієнтів з алергічними реакціями на аспірин.

Побічна дія

Найбільш частим побічним ефектом є помірно виражена діарея (14%).

З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): артеріальна гіпертензія, тахікардія, тромбофлебіт, васкуліт, анемія, лейкопенія, лімфоаденопатія;

З боку обміну речовин: синдром Кушинга, гипотиреоидизм, авітаміноз, дегідратація, набряки, порушення толерантності до глюкози, молочний ацидоз, ожиріння, набряки і зменшення маси тіла.

З боку нервової системи та органів чуття: головний біль (3%), порушення сну, збудження, амнезія, астенія (4%), неспокій, атаксія, порушення орієнтації, депресія, запаморочення, дискінезія, емоційна лабільність, енцефалопатія, безсоння (1-2%), нервозність, нейропатія, парестезії, периферичний неврит, сонливість, порушення процесів мислення, тремор, порушення зору, середній отит, зміна смаку, шум у вухах.

З боку респіраторної системи: бронхіт, задишка, набряк легенів, синусит.

З боку органів ШКТ: діарея (14%), анорексія, холецистит, запор, сухість у роті, диспепсія, нудота (6%), блювання (2%), біль у животі (2,5%), дисфагія, ентероколіт, відрижка, езофагіт, нетримання калу , метеоризм, гастрит, гастроентерит, геморагічний коліт, збільшення апетиту, панкреатит (при розвитку панкреатиту відзначалися випадки підвищення концентрації загального холестерину і тригліцеридів у плазмі крові, зрідка - збільшення тривалості інтервалу PR на ЕКГ), сіаладеніт, стоматит (в т.ч. виразковий ).

З боку шкірних покривів: акне, облисіння, сухість шкіри, ексфоліативний дерматит, фурункульоз, пятністопапулезная висип (1-2%), зміни структури нігтів, свербіж шкіри, доброякісні новоутворення шкіри, зміна кольору шкіри, надмірне потовиділення.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, артроз, міалгія.

З боку сечостатевої системи: пониження лібідо, порушення еякуляції, гінекомастія, чоловічий гіпогонадизм, нефролітіаз, порушення сечовипускання.

Інші: біль у спині, грудях, загрудинний біль, озноб, набряк обличчя, гарячка, грипоподібний синдром, нездужання, зміни лабораторних показників (збільшення рівня глюкози, підвищення активності сироваткової аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, гаммаглутамілтранспептідази, підвищення загального холестерину і підвищення тригліцеридів у плазмі крові).