Доксорубіцин

Інструкція по застосуванню - ДОКСОРУБІЦИНУ

Перед покупкою ліків ДОКСОРУБІЦИНУ уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату доксорубіцину. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете купити ДОКСОРУБІЦИНУ, а також знайдете необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

Фармакологічна дія

Протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду, виділений з культури Streptomyces peucetius var. caesius.

Надає антимітотичну і антипроліферативну дію. Механізм дії полягає у взаємодії з ДНК, ингибировании топоізомерази II, ДНК-і РНК полімераз, освіті вільних радикалів і прямій дії на мембрани клітин, що призводить до пригнічення реплікації ДНК і синтезу нуклеїнових кислот, а також прямим цитотоксичної дії. Клітини чутливі до препарату в S- і G2-фазах.

Фармакокінетика

Після в / в введення доксорубіцин демонструє багатофазовий розподіл: протягом перших п'яти хвилин відбувається швидке захоплення доксорубіцину тканинами і зниження його концентрацій у плазмі; тривалий T_1/2 обумовлений другою фазою - фазою повільної елімінації з тканин. Концентрується в печінці, нирках, міокарді, селезінці, легенях. Через гематоенцефалічний бар'єр не проникає. Пенетрирует через плаценту; виділяється з грудним молоком. Зв'язок з білками плазми становить близько 75%. V_d - від 20 до 30 л / кг. Кліренс препарату з плазми варіює від 8 до 20 мл / хв / кг.

Метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту доксорубіцинолу. Ферментативне відновлення доксорубіцину призводить до утворення вільних радикалів, що може сприяти прояву кардіотоксичної дії. Термінальний T_1/2 доксорубіцинолу схожий з таким доксорубіцину і становить 20-48 год.

Кліренс доксорубіцину здійснюється, в основному, шляхом метаболізму і екскреції з жовчю. Приблизно 40% дози виводиться з жовчю протягом 5 днів. Тільки 5-12% доксорубіцину і його метаболітів виявляється в сечі за той же період часу. Протягом 7 днів у вигляді доксорубіцинолу з сечею виводиться менше 3% дози.

Системний кліренс доксорубіцину значно знижується у жінок з ожирінням, маса тіла яких становить понад 130% від оптимальної.

Фармакокінетика в особливих групах

Діти

Кліренс доксорубіцину у дітей старше 2-х років перевищує такий у дорослих. Кліренс у дітей молодше 2-х років наближається до значень кліренсу у дорослих.

Літні

Корекції дози з урахуванням віку не потрібно.

Пол

Середній кліренс доксорубіцину у чоловіків значно вища, ніж у жінок. Однак, термінальний T_1/2 доксорубіцину у чоловіків - більш тривалий у порівнянні з жінками (54 і 35 год відповідно).

Раса

Вплив раси на фармакокінетику доксорубіцину не вивчалось.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс доксорубіцину і доксорубіцинолу знижується.

Порушення функції нирок

Вплив функції нирок на фармакокінетику доксорубіцину не вивчалось.

Показання

Рак молочної залози, рак легені (дрібноклітинний), мезотеліома, рак стравоходу, рак шлунка, первинний гепатоцелюлярний рак, инсулинома, карциноїд, рак голови та шиї, рак щитовидної залози, злоякісна тимома, рак яєчників, герміногенні пухлини яєчка, рак передміхурової залози, рак сечового міхура (лікування і профілактика рецидивів після оперативного втручання), рак ендометрія, рак шийки матки, саркома матки, саркома Юінга, рабдоміосаркома, нейробластома, пухлина Вільмса, остеогенна саркома, саркома м'яких тканин, саркома Капоші, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хвороба Ходжкіна і неходжкінські лімфоми, множинна мієлома.

Режим дозування

В / в, внутрішньоміхурово або внутрішньоартеріально.

Доксорубіцин може застосовуватися як у якості монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному підборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури. Відновлений розчин препарату рекомендується використовувати відразу після приготування.

В / в введення

- в якості монотерапії рекомендована доза на цикл складає 60-75 мг / кв.м кожні три тижні. Зазвичай препарат вводиться одноразово протягом циклу; однак, цикловую дозу можна розділити на декілька введень (наприклад, вводити по 25-30 мг / м²/ Добу. протягом перших трьох днів поспіль кожні 4 тижні).

- для зменшення токсичної дії доксорубіцину, особливо кардіотоксичності застосовується щотижневий режим введення препарату по 10-20 мг / м²;

- в комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин призначається в циклової дозі 30-60 мг / м² кожні 3-4 тижні. Повторні введення препарату можливі тільки при зникненні всіх ознак токсичності (особливо шлунково-кишкової та гематологічної).

Сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг / м².

Пацієнтам, які отримували раніше променеву, терапію на область середостіння / перикардіальну область або брали інші кардіотоксичні препарати, при необхідності збільшення сумарної дози доксорубіцину більше 450 мг / м², введення препарату слід проводити під суворим моніторингом функції серця.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена відповідно до концентрації загального білірубіну:

- якщо рівень білірубіну в сироватці крові становить 1.2-3 мг / дл, вводиться доза препарату повинна бути знижена на 50% від рекомендованої;

- якщо рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 3 мг / дл, то вводиться доза препарату повинна бути знижена на 75% від рекомендованої.

Інші спеціальні групи пацієнтів. Рекомендується призначення більш низьких доз або збільшення інтервалів між циклами у пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, у дітей, у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів з ожирінням (якщо маса тіла складає більше 130% від ідеальної, відмічається зниження системного кліренсу доксорубіцину), а також у пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку.

Приготування розчину і введення

Ліофілізат доксорубіцину розчиняється 0.9% розчином натрію хлориду або водою для ін'єкцій. Отриманий розчин з необхідною кількістю доксорубіцину додатково розбавляється 0.9% розчином натрію хлориду до концентрації не більше 1 мг / 1 мл. Препарат вводиться в / в повільно (протягом 3-10 хв) в порт для ін'єкцій системи для в / в вливань, під час швидкої інфузії 5% розчину глюкози або 0.9% розчину натрію хлориду. Перед ін'єкцією необхідно переконатися, що голка або катетер встановлені точно у вені. Уникати введення в дрібні вени і у вени над суглобами; слід дотримуватися обережності і не виробляти венепункции і наступне введення доксорубіцину на кінцівках, де є порушення венозного і лімфатичного відтоку.

Введення в сечовий міхур

Введення в сечовий міхур застосовується для лікування поверхневих пухлин сечового міхура, а також профілактики рецидивів після трансуретральної резекції. Введення в сечовий міхур не є підходящим для лікування інвазивних пухлин з пенетрацією в м'язову стінку сечового міхура.

Рекомендована доза для внутріпузирного введення - 30-50 мг на інсталяцію, з інтервалами між введеннями від 1 тижня до 1 місяця, в залежності від цілей терапії - лікування або профілактика. Рекомендована концентрація розчину - 1 мг / 1 мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду. Після завершення інсталяції, для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову сечового міхура, пацієнти повинні перевертатися з боку на бік кожні п'ятнадцять хвилин. Як правило, препарат повинен знаходитися в сечовому міхурі протягом 1-2 ч. В кінці інсталяції пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур.

Щоб не допустити надмірного розведення препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що їм слід утримуватися від прийому рідини протягом 12 год перед інсталяцією. Системне всмоктування доксорубіцину при інсталяції в сечовий міхур є дуже низьким.

При проявах місцевого токсичної дії (хімічний цистит, який може проявлятися дизурією, поліурією, ніктурією, хворобливим сечовипусканням, гематурією, дискомфортом в ділянці сечового міхура, некрозом стінки сечового міхура) дозу, призначену для інсталяції, слід розчинити в 50-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Особливу увагу слід приділити проблемам, пов'язаним з катетеризацією (наприклад, при обструкції сечівника, обумовленої масивними внутріпузирного пухлинами).

Внутрішньоартеріальне введення

Хворим з гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії доксорубіцин може бути введений внутрішньоартеріально в загальну печінкову артерію в дозі 30-150 мг / м з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців. Більш високі дози слід застосовувати тільки в тих випадках, коли одночасно здійснюється екстракорпоральне виведення препарату. Оскільки цей метод потенційно небезпечний, і при його використанні може відбутися поширений некроз тканини, внутрішньоартеріальне введення можуть здійснювати тільки лікарі, які досконало володіють даною методикою.

Побічна дія

З боку органів кровотворення: дозозалежна, оборотна лейкопенія та нейтропенія. Можливо також розвиток тромбоцитопенії та анемії. Лейкопенія звичайно досягає найбільш низького значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21 день.

З боку серцево-судинної системи: проявом ранньої (гострої) кардіотоксичності доксорубіцину є в першу чергу синусова тахікардія і / або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни сегмента ST-T). Також можуть відзначатися тахиаритмии (включаючи і шлуночкову тахікардію), шлуночкова екстрасистолія, а також брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада пучка Гіса. Виникнення цих явищ не завжди є прогностичним чинником розвитку згодом відстроченої кардіотоксичності, і не вимагають відміни терапії доксорубіцином. Пізніше (відстрочене) ураження міокарда виявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка без клінічних симптомів і / або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН) (задишка, набряк легенів, периферичні набряки, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу). Також можуть зустрічатися підгострі явища (перикардит / міокардит). Найбільш важкою формою спричиненої антрациклінами кардіоміопатії є небезпечна для життя ЗСН, яка представляє собою токсичність, що обмежує кумулятивну дозу препарату. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним результатом).

З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит або езофагіт (у важких випадках може розвинутися виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, болі в області живота, кровотечі з шлунково-кишкового тракту, діарея, коліт. Підвищення концентрації загального білірубіну і активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові.

З боку сечовидільної системи: забарвлення сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення доксорубіцину, гіперурикемія.

З боку органа зору: кон'юнктивіт / кератит, сльозотеча.

З боку репродуктивної системи: аменорея (після закінчення терапії відбувається відновлення овуляції, однак може наступити передчасна менопауза); олигоспермия, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років після закінчення терапії).

З боку шкіри та шкірних придатків: в більшості випадків розвивається оборотна повна алопеція. Відновлення зростання волосся звичайно починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Також можуть виникати гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, кропив'янка, висип, свербіж. У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія після введення доксорубіцину (звичайно через 4-7 днів) відзначалися гіперчутливість роздратовано шкіри, поява еритеми з утворенням пухирців, набряк, сильний біль, вологий епідерміт в місцях, відповідних полях опромінення.

З боку нервової системи: периферійна нейротоксичность у формі регіональних сенсорних і / або рухових порушень була відзначена у пацієнтів при внутрішньовенному введенні доксорубіцину, в основному в поєднанні з цисплатином. Епілептичні припадки і кома відзначалися у пацієнтів, які отримували доксорубіцин в комбінації з цисплатином і винкристином.

Алергічні реакції: шкірний висип, дерматит, кропив'янка, гіперемія шкіри долонь і підошов, бронхоспазм, анафілаксія (рідко).

Місцеві реакції: нерідко виявляється еритематозний смугастість по ходу вени, в яку проводилася інфузія, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвинутися флебосклероз, особливо, якщо доксорубіцин вводиться повторно в невелику вену. У разі потрапляння препарату в навколишні тканини можуть виникати місцева болючість, важке запалення підшкірної клітковини і некроз тканин.

Внутрішньоартеріальне введення доксорубіцину може викликати на додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (імовірно, за рахунок рефлюкса препаратів в шлункову артерію); звуження жовчних проток внаслідок викликаного препаратом склерозирующего холангіту.

Введення в сечовий міхур може призвести до появи симптомів хімічного циститу (дизурія, поліурія, ніктурія, болісне сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і констрикції сечового міхура.

Інші: нездужання, астенія, гарячка, озноб, припливи жару до обличчя, гіперурикемія або нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти, розвиток гострого лімфоцитарного або мієлоцитарного лейкозу.

Протипоказання

- підвищена чутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклінів і антрацендіонами;

- вагітність і період годування груддю;

- в / в введення протипоказане при: вираженою мієлосупресії (кількість нейтрофілів менше 1500 клітин / мм³), Попередньої терапії іншими антрациклінами або антрацендіонами в граничних сумарних дозах; вираженою печінкової недостатності, тяжкої серцевої недостатності та аритміях, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, гострих вірусних інфекціях (у т.ч. при вітряної віспи, оперізуючий герпес);

- введення в сечовий міхур протипоказано при: при інфекціях сечовивідних шляхів, інвазивних пухлинах з пенетрацією у стінку сечового міхура, запаленні сечового міхура.

З обережністю. Пацієнти з факторами ризику розвитку кардіотоксичності; пацієнти, які отримували раніше інтенсивну хіміотерапію, діти, літні пацієнти, пацієнти з ожирінням, пацієнти з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку (може знадобитися зниження стартових доз або збільшення інтервалів між дозами); застосування у складі комбінованої протипухлинної терапії, а також у поєднанні з променевою або інший протипухлинною терапією; пацієнти з порушенням функції печінки.

Вагітність і лактація

Особливі вказівки

Лікування доксорубіцином повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Для зниження ризику токсичного ураження серця рекомендується до початку під час терапії доксорубіцином проводити регулярний контроль його функції, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка за даними ехокардіографії або багатоканальна радіоізотопна ангіографія, а також ЕКГ-контроль. Для Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для його успішного лікування. При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності лікування доксорубіцином негайно припиняють.

Гостра кардіотоксичність у більшості випадків носить транзиторний (оборотний) характер, і зазвичай її не розглядають як показання до скасування терапії доксорубіцином. Пізня (відстрочена) кардіотоксичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози. Вірогідність розвитку порушення функції міокарда становить приблизно 1-2% при сумарній дозі, рівної 300 мг / кв.м; вірогідність цього повільно зростає при загальній сумарній дозі в 450-550 мг / кв.м. Потім ризик розвитку застійної серцевої недостатності різко зростає, тому рекомендується не перевищувати загальну сумарну дозу в 550 мг / кв.м. Якщо у пацієнта є будь-який додатковий ризик виникнення кардіотоксичності (наприклад, вказівки в анамнезі на захворювання серця, попередня терапія антрациклінами або антрацендіонами, попередня променева терапія області середостіння, одночасне застосування інших потенційно Кардіотоксичність препаратів, таких як циклофосфамід і фторурацил), то токсичну дію може проявлятися і при більш низьких кумулятивних дозах, і контроль функції серця повинен бути особливо суворим. Викликана доксорубіцином кардіотоксичність розвивається переважно і ході курсу терапії або протягом двох місяців після його закінчення, однак, можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії). У процесі лікування доксорубіцином необхідно проводити оцінку гематологічних показників до і під час кожного циклу терапії, включаючи визначення кількості лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові і печінкових функціональних тестів.

При появі перших ознак екстравазації доксорубіцііна (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи щодо усунення наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети з льодом.

По можливості слід уникати введення у вени над суглобами або у вени кінцівок з порушеним венозним або лімфатичним дренуванням.

При застосуванні доксорубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, у зв'язку з чим, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну. Такі заходи як підвищена гідратація, ощелачіваніе сечі і профілактичне призначення алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини. При лікуванні гіперурикемії і подагри може знадобитися коригування доз протиподагричних засобів в результаті підвищення концентрації сечової кислоти на фоні лікування препаратом.

Хворих з розвиненої нейтропенією / лейкопенією слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення інфекції.

Відмова від імунізації, якщо вона не схвалена лікарем в інтервалі від 3 місяців до 1 року після прийому препарату; ін. членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту; уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот.

Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування доксорубіцином і як мінімум протягом 3 місяців після слід застосовувати надійні методи контрацепції. При роботі з доксорубіцином необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розбавленим розчином гіпохлориту натрію (що містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру - негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при попаданні в очі - відтягнути повіки і виробляти промивання ока (очей) великою кількістю води протягом не менше 15 хв.

Передозування

Гостре передозування доксорубіцину може призвести до тяжкої мієлосупресії (переважно до лейкопенії і тромбоцитопенії), до токсичних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, викликати гострі ураження серця. Антидот до доксорубіцину не відомий. У разі передозування рекомендується симптоматична терапія, яка супроводжується госпіталізацією, призначенням антибактеріальних препаратів.

Лікарська взаємодія

При застосуванні доксорубіцину в комбінації з іншими цитотоксичними засобами можливий прояв адитивної токсичності, особливо щодо кісткового мозку / системи кровотворення і шлунково-кишкового тракту.

При одночасному використанні доксорубіцину та інших цитотоксичних препаратів, які мають потенційну кардіотоксичність (наприклад, фторурацил і / або циклофосфамід) потрібне проведення ретельного контролю функції серця протягом усього курсу терапії.

На тлі терапії доксорубіцином можливе посилення явищ геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом і посилення гепатотоксичності меркаптопурина. Зміни функції печінки, викликані супутньої терапією, можуть відбитися на метаболізмі, фармакокінетики, терапевтичної ефективності та / або токсичності доксорубіцину.

Стрептозоціна збільшує період напіввиведення доксорубіцину.

Введення паклітакселу до доксорубіцину може призвести до збільшення плазмових концентрацій доксорубіцину та / або його метаболітів у плазмі. Цей ефект є мінімальним, коли доксорубіцин застосовують до паклітакселу.

Доксорубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу доксорубіцину. Фармацевтично несумісний з гепарином, дексаметазоном, гідрокортизоном, натрію сукцинатом, амінофіліном, цефалотином, фторурацилом та ін. Протипухлинними препаратами.

При одночасному прийомі з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних / несприятливих ефектів та / або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини.

Умови відпустки з аптек

Умови та термін зберігання

Препарат зберігати в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 5 ° С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.