ЛімфАнгіолейоМіоматозіс (ЛАМ) - рідкісне захворювання легенів, яке є результатом проліферативного проростання гладкою мускулатурою (лейоміома) тканин легенів, бронхіол, альвеолярних перегородок, периваскулярного простору і лімфатичних вузлів, що призводить до обструкції дрібних дихальних шляхів (ведучих до формування легеневої кісти і пневмотораксу) і лімфатичних судин (сприяючи розвитку хілёзного плевриту). ЛАМ протікає в спорадичною формою, яка проявляється переважно у жінок, як правило, дітородного віку. ЛАМ також виникає у пацієнтів, що мають склероз туберози.
Етіологія (причини)
Спорадичним ЛАМ практично завжди хворіють жінки. Лише кілька випадків захворювання було виявлено серед чоловіків. Перший з них був виявлений у чоловіка з туберозний склерозом, зареєстрованим в 2000 році в клініці Майо, командою лікарів на чолі з Генрі Тазеларом.
Проліферації гладких м'язів, які відбуваються в ЛАМ, часто спостерігаються у пацієнтів з туберозний склерозом (ТСК-ЛАМ), що показує наявність клонів гладких м'язів при нирковій ангіоміоліпоми у цих пацієнтів. Таким чином, вважається, що вони являють собою метастаз цієї «доброякісної» пухлини. Відзначається явна перевага жіночої статі серед хворих ТСК-ЛАМ. ЛАМ хворіють практично виключно жінки. Середній вік появи перших симптомів 34 роки. Перші симптоми хвороби можуть з'явитися до змін на рентгенограмі або функціонального дослідження легких- поки функціональні методи не покажуть змін хвороба складно діагностувати. Часто існує значна затримка між появою перших симптомів і постановкою правильного діагнозу.
Перші симптоми ЛАМ, як правило, починаються з задишки при фізичному навантаженні і рецидивуючого пневмотораксу. У перебігу хвороби може бути непродуктивний кашель, кровохаркання, лімфатичний плевральнийвипіт або лімфатичний асцит. Обструкція легеневих венул викликає застій в кровоносних судинах і кровохаркання, лімфатична обструкція призводить до хілоторакс і хілёзному асцит. Клінічний перебіг хвороби у пацієнтів з ЛАМ має суттєві відмінності. Хвороба, як вважають, повільно прогресує, що призводить до дихальної недостатності та смерті. 10-річна виживаність від початку хвороби і появи перших симптомів становить 49%, хоча повідомлялися цифри в діапазоні від 8.5-річної виживаності ймовірністю в 38% до 10-річної - 79%. Відмінності в виживаності можуть бути пов'язані з поліпшенням діагностики, особливо із застосуванням КТ високого дозволу, і це зовсім не означає, що прогресування хвороби істотно змінилося.
Діагностика легенів безсимптомних форм також може внести свій внесок у більший відсоток виживання. Спірометрія у пацієнтів з ЛАМ показала наявність хронічної обструкції дихальних шляхів зі збільшенням обсягу легенів і зниженням дифузії CO2. Межузловая радіологічна картина за результатами спірометрії у молодої жінки дозволяє звузити коло диференціальної діагностики деяких форм емфіземи, гистиоцитоза Лангерганса і саркоїдозу. Інформація, надана HRCT має важливе значення для диференціації ЛАМ від цих захворювань.
Численні схеми лікування були описані для лікування ЛАМ. У світлі повідомлень про клінічний загостренні хвороби під час вагітності та використання екзогенних естрогенів, багато лікарів стали застосовувати терапевтичні способи зниження гормонів. Антиестрогенної терапії, вперше використана на початку 1980-х років, складалася з хірургічної кастрації або оваріектомії, призначення тамоксифена, прогестерону і гонадотропін-рилізинг гормону або агоністів лютеїнізуючого гормону-рилізинг гормону. Деякі дослідження показали благотворний вплив антиестрогенов в гормональної терапії ЛАМ, але ретельні вивчення деяких з цих досліджень показують, що лікування поліпшило результат хилоторакса або хілёзного асциту, в той час як поразка легких залишалося колишнім і не давало видимої позитивної динаміки, але в той же час і НЕ прогресувало. Незважаючи на те, що трансплантація легень стала доступною для пацієнтів з поганою відповіддю на лікарську терапію, все ж дану операцію необхідно проводити з великою обережністю і по крайньої необхідності.
Насправді, кастрація не дає явного позитивного впливу на перебіг хвороби, а також не демонструє віддалені наслідки, особливо в післяопераційному періоді трансплантації легенів, а навпаки сприяє ранньому руйнування кісткової структури.
У більшості випадків хілоторакс повинен лікуватися консервативно. Хілоторакс зазвичай з'являється на ранніх стадіях захворювання, коли загальний стан пацієнта задовільний. Дострокове використання хірургічних втручань, таких як плевральна пункція, плевродез або плевректомія слід уникати, так як ці процедури можуть знизити можливість подальшої трансплантації легенів. Лікування включає в себе тамоксифен, прогестерон і, в деяких випадках, дієта з низьким вмістом жирів.
Коли стан пацієнта різко погіршується, двостороння трансплантація легень є найкращим методом лікування. Показаннями для трансплантації є: прогресія хвороби, незважаючи на проведене лікування, зниження співвідношення - об'єм форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1) / форсована життєва ємкість менше 50%. Загальною ємкості легенів більш ніж на 130% і ОФВ1 менше 30%. У найбільшій публікації з трансплантації легень у пацієнтів з ЛАМ, середній ОФВ1 під час оцінки для проведення операції становила 24%.
Спільними післяопераційними ускладненнями після проведення трансплантації є: бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції-гострого та хронічного відторгнення. Ускладненнями специфічними для ЛАМ є: пневмоторакс свого легкого після односторонньої трансплантації легенів, хілоторакс, повторний ЛАМ і ускладнення з боку органів черевної порожнини.
Клінічна картина
ЛАМ хворіють переважно жінки. Середній вік появи перших симптомів 34 роки. Перші симптоми хвороби можуть з'явитися до змін на рентгенограмі або функціонального дослідження легких- поки функціональні методи не покажуть змін хвороба складно діагностувати. Часто існує значна затримка між появою перших симптомів і постановкою правильного діагнозу.
Перші симптоми ЛАМ, як правило, починаються з задишки при фізичному навантаженні і рецидивуючого пневмотораксу. У перебігу хвороби може бути непродуктивний кашель, кровохаркання, лімфатичний плевральнийвипіт або лімфатичний асцит. Обструкція легеневих венул викликає застій в кровоносних судинах і кровохаркання, лімфатична обструкція призводить до хілоторакс і хілёзному асцит. Клінічний перебіг хвороби у пацієнтів з ЛАМ має суттєві відмінності. Хвороба, як вважають, повільно прогресує, що призводить до дихальної недостатності та смерті. 10-річна виживаність від початку хвороби і появи перших симптомів становить 49%, хоча повідомлялися цифри в діапазоні від 8.5-річної виживаності ймовірністю в 38% до 10-річної - 79%. Відмінності в виживаності можуть бути пов'язані з поліпшенням діагностики, особливо із застосуванням КТ високого дозволу, і це зовсім не означає, що прогресування хвороби істотно змінилося.
Діагностика легенів безсимптомних форм також може внести свій внесок у більший відсоток виживання. Нові інформаційні дані розповідають про деякі пацієнтах з ЛАМ, які прожили 20 років і більше. Дослідження з ЛАМ значно зросли з 1995 року, і щороку є поліпшення в пошуку нових схем лікування хвороби.
Спірометрія у пацієнтів з ЛАМ показала наявність хронічної обструкції дихальних шляхів зі збільшенням обсягу легенів і зниженням дифузії CO2. Межузловая радіологічна картина за результатами спірометрії у молодої жінки дозволяє звузити коло диференціальної діагностики деяких форм емфіземи, гистиоцитоза Лангерганса і саркоїдозу. Інформація, надана HRCT має важливе значення для диференціації ЛАМ від цих захворювань.
Судинний ендотеліальний фактор росту D підвищується в сироватці пацієнтів з ЛАМ. Типові кістозні зміни на КТ високого дозволу і рівень в сироватці крові судинного ендотеліального фактора росту D більше 800 пг / мл вважаються діагностично значущими для ЛАМ.
Для постановки діагнозу деяким пацієнтам може знадобитися біопсія. Відеоассістірованная торакоскопічна біопсія є найбільш достовірним і широко використовуваним методом, але також дуже ефективно використання трансбронхиальной біопсії. У деяких випадках діагноз ЛАМ можна з упевненістю поставити на підставі клінічної картини (без біопсії) у пацієнтів з типовими кістозними змінами на КТ високого дозволу і виявлення туберозного склерозу, ангіомоіліпоми або хилоторакса.
Численні схеми лікування були описані для лікування ЛАМ. У світлі повідомлень про клінічний загостренні хвороби під час вагітності та використання екзогенних естрогенів, багато лікарів стали застосовувати терапевтичні способи зниження гормонів. Антиестрогенної терапії, вперше використана на початку 1980-х років, складалася з хірургічної кастрації або оваріектомії, призначення тамоксифена, прогестерону і гонадотропін-рилізинг гормону або агоністів лютеїнізуючого гормону-рилізинг гормону. Деякі дослідження показали благотворний вплив антиестрогенов в гормональної терапії ЛАМ, але ретельні вивчення деяких з цих досліджень показують, що лікування поліпшило результат хилоторакса або хілёзного асциту, в той час як поразка легких залишалося колишнім і не давало видимої позитивної динаміки, але в той же час і НЕ прогресувало. Незважаючи на те, що трансплантація легень стала доступною для пацієнтів з поганою відповіддю на лікарську терапію, все ж дану операцію необхідно проводити з великою обережністю і по крайньої необхідності.
Насправді, кастрація не дає явного позитивного впливу на перебіг хвороби, а також не демонструє віддалені наслідки, особливо в післяопераційному періоді трансплантації легенів, а навпаки сприяє ранньому руйнування кісткової структури.
У більшості випадків хілоторакс повинен лікуватися консервативно. Хілоторакс зазвичай з'являється на ранніх стадіях захворювання, коли загальний стан пацієнта задовільний. Дострокове використання хірургічних втручань, таких як плевральна пункція, плевродез або плевректомія слід уникати, так як ці процедури можуть знизити можливість подальшої трансплантації легенів. Лікування включає в себе тамоксифен, прогестерон і, в деяких випадках, дієта з низьким вмістом жирів.
Коли стан пацієнта різко погіршується, двостороння трансплантація легень є найкращим методом лікування. Показаннями для трансплантації є: прогресія хвороби, незважаючи на проведене лікування, зниження співвідношення - об'єм форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1) / форсована життєва ємкість менше 50%. Загальною ємкості легенів більш ніж на 130% і ОФВ1 менше 30%. У найбільшій публікації з трансплантації легень у пацієнтів з ЛАМ, середній ОФВ1 під час оцінки для проведення операції становила 24%.
Спільними післяопераційними ускладненнями після проведення трансплантації є: бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції-гострого та хронічного відторгнення. Ускладненнями специфічними для ЛАМ є: пневмоторакс свого легкого після односторонньої трансплантації легенів, хілоторакс, повторний ЛАМ і ускладнення з боку органів черевної порожнини.
Прогноз
Точні дані про виживання важко зібрати, так як ЛАМ часто діагностується як астма або інші більш поширені захворювання і не може бути правильно визначений, поки не досягне розгорнутої клініки. Всебічні дослідження всіх відомих британських пацієнтів виявили, що з 21 пацієнта з ЛАМ, що спостерігалися протягом 15 і більше років, 18 були ще живі, і 11 з 12 пацієнтів, перебіг хвороби у яких спостерігалися протягом 20 і більше років були живі, проте багато з них вийшли на інвалідність по дихальної недостатності.
Ускладнення
• Погіршення легеневої недостатності
• Пневмоторакс, вторинний по відношенню до розриву кісти в плевральну порожнину
• хілезний плевральнийвипіт
Лікування
Наявність ЛАМ у жінок дітородного віку припускає, що гормональна стимуляція відіграє певну роль у процесі розвитку хвороби, на цій основі розроблено кілька підходів до лікування, заснованих на зменшенні ефекту естрогенів.
В тій чи іншій ситуації для лікування призначається:
• прогестерон
• видалення яєчників
• тамоксифен
• агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ)
• терапія андрогенами
Не один з цих методів не довів своєї 100% ефективності і кожен з них має свої побічні ефекти. Існує ряд фактів, які підтверджують те, що тамоксифен може погіршити перебіг ЛАМ у деяких пацієнтів.
Коли функція легенів знижується до стану, при якому оксигенация стає неадекватною потребам організму, розглядається питання про трансплантацію легень. Після трансплантації легень стан пацієнтів з ЛАМ оцінюється за таблицями Каплана-Мейера (кривим виживання), як і інших хворих після трансплантації легенів. Хоча, як повідомляється за деякими даними, ЛАМ повторюється в пересаджених легких, не було зареєстровано жодного випадку відторгнення трансплантата або смерті через рецидив ЛАМ ..
Нещодавно повідомлялося про одного разі позитивної відповіді при лікуванні доксицикліном. Тим не менш, ця терапія не була підтверджена клінічними випробуваннями.
Сиролімус недавно був випробуваний для лікуванні ЛАМ. Суд Миля (Міжнародний багатоцентрових суд Сіроміля по ефективності в лікуванні ЛАМ) провів рандомізоване, подвійне сліпе і плацебо-контрольоване дослідження. Первинним пунктом дослідження була швидкість зміни функції легень протягом одного року після лікування. У загальній складності в дослідженні брали участь 89 пацієнтів з 13 міст Сполучених Штатів, Японії та Канади. Щоб брати участь у дослідженні, пацієнти повинні мати певну стадію ЛАМ і порушення функції легенів. В цілому, в дослідженні взяли участь пацієнти з помірно важким перебігом ЛАМ і функцією легень близько 50% від належної. Пацієнти отримували сиролімус або плацебо протягом одного року і ефект від лікування оцінювався через один рік. Аналіз даних показав, що сиролімус стабілізує функцію легенів, покращує деякі показники якості життя і працездатності і знижує рівень судинного ендотеліального фактора росту D (VEGF-D) у пацієнтів з ЛАМ. Побічні ефекти частіше спостерігалися в групі пацієнтів, що приймають сиролімус, але серйозні побічні ефекти були рівномірно розподілені між групами. Позитивний ефект сиролімусу слабшав після скасування прийому препарату і зниження функції легень відновлювалося. Висновок дослідження полягав у тому, що сиролімус може розглядатися як препарат для лікування помірно важкого ЛАМ. Необхідні додаткові дослідження для визначення ризиків та переваг у лікуванні пацієнтів з легшими формами захворювання і тих, хто приймає препарат більше одного року.