Циклоспорин Гексал

Інструкція по застосуванню - циклоспорин ГЕКСАЛ

у флаконах темного скла по 50 мл, в комплекті з мірним градуйованим шприцом; в пачці картонній 1 флакон.

в блістері 5 шт .; в пачці картонній 10 або 20 упаковок.

Фармакологічна дія

Надає виборче дію на Т-лімфоцити. Пригнічує розвиток реакцій клітинного та гуморального імунітету, що залежать від Т-лімфоцитів, включаючи імунітет відносно алотрансплантату. Попереджає активування лімфоцитів, пригнічуючи виділення лімфокінів. Чи не пригнічує гемопоез і не впливає на функціонування фагоцитарних клітин.

Фармакокінетика

Стабільно всмоктується в ШКТ і практично незалежно від прийому їжі, що забезпечує низьку варіабельність фармакокінетики і виражену взаємозв'язок між ефектом препарату і прийнятою дозою.

Після прийому всередину C_max циклоспорину в плазмі крові досягається через (1,3 ± 0,53) год (розчин для прийому всередину) і (95 ± 42,1) хв (капс.).

Циклоспорин розподіляється в основному поза кровоносного русла з величиною уявного об'єму розподілу 3-5 л / кг. У плазмі визначається від 33 до 47%, в гранулоцитах - від 5 до 12%, в лімфоцитах - від 4 до 9% і в еритроцитах - від 41 до 58% введеного препарату. Зв'язування з білками плазми - близько 90%.

У процесі біотрансформації утворюється до 15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моно- і дігідроксілірованіе в різних частинах молекули. Активність жодного з метаболітів не перевищує більш ніж на 10% активність «материнської» субстанції.

Елімінація з організму відбувається в основному з жовчю, тільки близько 6% від введеної дози виділяється з сечею у вигляді метаболітів і близько 0,1% - у вигляді незміненої субстанції. Величини T_1/2 мають значні коливання і складають близько 6,3 години у здорових добровольців, близько 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки і близько 11 год (від 2 до 25 год) при трансплантації нирок. Величина кліренсу циклоспорину у дітей приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих.

Капсули і розчин для прийому всередину біоеквівалентні.

Показання

Трансплантологія:

- пригнічення імунітету та профілактика відторгнення після трансплантації нирок, печінки, серця, комбінованого серцево-легеневого трансплантата, легких або підшлункової залози;

- профілактика відторгнення трансплантата після пересадки кісткового мозку;

- профілактика і лікування реакцій трансплантат-проти-господаря.

Інші захворювання:

- ендогенні увеїти (після виключення інфекційної етіології) - активний, загрозливий зору увеїт середнього або заднього ділянки очі; увеїт Бехчета з рецидивуючими нападами запалення, що зачіпають сітківку;

- тяжкий псоріаз, як правило, у випадках резистентності до попереднього лікування;

- нефротичний синдром, залежний від глюкокортикоїдів і резистентний до них (порушення функції нирок з вираженою втратою білка), обумовлений патологією судинного клубочка (такі захворювання, як нефропатія мінімальних змін, осередковий і сегментарний гломерулонефрит);

- важкі форми ревматоїдного артриту активного перебігу (у тих випадках, коли класичні повільно діючі противоревматические препарати неефективні або їх застосування неможливе);

- важкі форми атопічного дерматиту, коли показана системна терапія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до циклоспорину і до інших компонентів препарату; вагітність і період грудного вигодовування.

Спосіб застосування та дози

Всередину, під час їжі, завжди в один і той же час дня.

Розчин безпосередньо перед прийомом розводять питною водою (але не в пластиковому стакані). Для того щоб доза була прийнята по можливості повністю, можна ще раз додати рідину в склянку і випити.

Препарат слід відбирати прикладеним мірним шприцом з градуировкой від 0,5 до 4 мл з інтервалом 0,1 мл.

Капсули - не розжовуючи, запиваючи водою.

Денну дозу препарату завжди слід ділити на 2 окремих прийому.

Не можна приймати препарат з грейпфрутовим соком.

Трансплантації органів (У комбінації з іншими імунодепресивними засобами): дорослим, початкова доза - 10-14 мг / кг в день в 2 прийоми з інтервалом 12 год. Цю дозу застосовують протягом 1-2 тижнів після операції. Потім, проводячи контроль рівня циклоспорину в крові, поступово зменшують дозу до 2-6 мг / кг в день в 2 прийоми.

Терапевтичний діапазон препарату в крові при подальшому застосуванні становить від 100 до 400 нг / мл.

При трансплантації нирок показано, що дози на нижньому рекомендованому межі, тобто нижче 3-4 мг / кг, і концентрація в крові близько 100 нг / мл призводять до ризику розвитку реакцій відторгнення.

Деяким пацієнтам через 1 міс після трансплантації при одночасному прийомі глюкокортикоїдів рекомендується доза нижче 5 мг / кг.

Трансплантація кісткового мозку: зазвичай рекомендується короткочасна комбінація циклоспорину і метотрексату. Дозу препарату підбирають індивідуально. За 1-2 дні перед операцією рекомендується в / в введення циклоспорину в дозі 2,5-5 мг / кг в день. Як тільки стане можливим пероральний прийом препарату, переходять на прийом капсул в дозі 12,5 мг / кг в день в 2 прийоми протягом 3-6 міс. Далі дозу поступово зменшують до повного закінчення курсу лікування.

Терапія гострої реакції трансплантат-проти-господаря: початкова доза - 12,5-15 мг / кг в день в 2 прийоми. Через 50 днів починають зменшувати дозу кожного разу на 5% протягом 1 тижня і скасовують терапію приблизно через 20 тижнів.

Якщо після відміни прийому циклоспорину повторно розвивається гостра реакція, слід заново проводити терапію препаратом.

Якщо при прийомі препарату при трансплантації органів, кісткового мозку і при гострої реакції трансплантат-проти-господаря спостерігаються минущі скарги з боку шлунково-кишкового тракту, можна 1/3 рекомендованої денної дози препарату вводити одноразово в / в (відповідні лікарські форми).

Важкі ендогенні увеїти: початкова доза - 5-10 мг / кг в день в 2 прийоми до затихання запалення і поліпшення гостроти зору.

У гострих випадках можна призначити додатково 0,2-0,6 мг / кг / добу преднізолону або інший аналогічний глюкокортикоид.

У ході підтримуючої терапії дозу слід зменшувати повільно до досягнення мінімальної ефективної дози.

Терапевтичний рівень концентрації циклоспорину в крові становить від 100 до 150 нг / мл.

Відсутні відомості про призначення препарату за цими показниками маленьким дітям. Є поодинокі дані про використання циклоспорину у дітей у віці старше 5 років.

Важкі форми псоріазу: для зняття регресивних симптомів - 2,5 мг / кг в 2 прийоми. Якщо через 1 міс не спостерігається поліпшення стану шкіри, можна поступово збільшити дозу на 1 мг / кг, максимально до 5 мг / кг в 2 прийоми. Доза при повторному лікуванні повинна бути мінімально ефективною.

Якщо при використанні дози 5 мг / кг через 6 тижнів не настає істотного поліпшення, необхідно відмінити прийом препарату.

Нефротичний синдром: для зняття регресивних симптомів нефротичного синдрому рекомендовано використовувати дози не вище 5 мг / кг у дорослих і не вище 6 мг / кг у дітей, розділені на 2 окремих прийому за умови нормальної функції нирок. Для пацієнтів з порушеною функцією нирок (Cl креатиніну сироватки крові вище 200 мкмоль / л у дорослих і 140 мкмоль / л у дітей є протипоказаннями) початкова доза циклоспорину не повинна перевищувати 2,5 мг / кг.

Рівень терапевтично ефективних концентрацій циклоспорину в крові становить від 60 до 160 нг / мл. Перевіряти рівень концентрацій слід спочатку, по можливості, щодня, а потім - кожні 2 тижні.

У перші 3 місяці лікування необхідно регулярно контролювати рівень креатиніну в сироватці (при нормальній функції нирок - кожні 2 тижні, при порушеній - щотижня). При стабільному рівні креатиніну можна контролювати цю величину з інтервалом 2 міс.

При наявності у пацієнта тяжких порушень функції печінки слід зменшити початкову дозу циклоспорину на 25-50%.

Для пацієнтів з резистентним до глюкокортикоїдів нефротичним синдромом, якщо ефективність одного циклоспорину недостатня, рекомендується комбінація циклоспорину з низькими дозами глюкокортикоїдів.

Важкий ревматоїдний артрит: перші 6 тижнів терапії - 2,5 мг / кг в 2 прийоми. У тому випадку, якщо препарат погано переноситься, можна зменшити дозу. Далі доза встановлюється індивідуально, залежно від перебігу захворювання та переносимості, і повинна бути мінімально ефективною. Не слід перевищувати денну дозу 4 мг / кг. В екстрених випадках можливе збільшення дози циклоспорину до 5 мг / кг.

Циклоспорин можна призначати в комбінації з низькими дозами глюкокортикоїдів та / або з НПЗЗ.

Важкі форми атопічного дерматиту: для зняття гострої картини захворювання - 2,5 мг / кг в 2 прийоми. Якщо через 2 тижні не спостерігається суттєвого покращення, необхідно збільшити дозу циклоспорину максимально до 5 мг / кг.

У поодиноких найбільш важких випадках потрібне використання початкової дози циклоспорину 5 мг / кг. При настанні поліпшення необхідно поступове зменшення дози препарату. Якщо через 6 тижнів лікування циклоспорином не спостерігається суттєвого покращення, або ефективні дози не відповідають рекомендованим вище, необхідно скасувати терапію препаратом.

Дітям: досвід застосування циклоспорину у дітей до 1 року незначний. Дітям у віці старше 1 року призначають циклоспорин у звичайних дозах. Є досвід застосування у дітей більш високих доз циклоспорину ГЕКСАЛ, ніж у дорослих. Показано, що кліренс циклоспорину у дітей вище, тому для досягнення аналогічних концентрацій у крові необхідне використання більш високих доз.

Дозування для літніх пацієнтів: немає достатньої кількості даних про використання циклоспорину у літніх пацієнтів. У цьому випадку слід враховувати вікові чинники, насамперед порушену функцію нирок, і проводити відповідне коригування доз.

Дозування для хворих з порушенням функції нирок: немає великої кількості даних про застосування циклоспорину у даної категорії хворих при трансплантації органів. Однак, враховуючи наростання величини сироватковогокреатиніну або падіння кліренсу креатиніну, особливо після трансплантації нирок, а також можливість розвитку реакцій відторгнення, дозу підбирають з урахуванням факторів ризику і користі при повному контролі картини захворювання та обов'язковому визначенні рівня циклоспорину в крові.

Дозування для хворих з порушенням функції печінки: у пацієнтів з порушенням функції печінки можливе суттєва зміна фармакокінетики циклоспорину. У цьому випадку необхідно постійно контролювати рівень концентрації циклоспорину в крові і при необхідності проводити коригування доз.

Тривалість застосування: трансплантація органів - за винятком профілактики терапії гострої реакції трансплантат-проти-господаря тривалість застосування не передбачена; важкі ендогенні увеїти - від 3 до 16 місяців; тяжкі форми псоріазу - зазвичай 12 тижнів; нефротичний синдром - якщо через 3 місяці лікування циклоспорином залишається симптоматика нефротичного синдрому, слід припинити терапію препаратом; важкі ревматоїдні артрити - є досвід клінічного застосування циклоспорину протягом 12 міс; якщо через 3 міс терапії не спостерігається ефективності препарату, слід скасувати його прийом; важкі, стійкі до терапії форми атопічного дерматиту - зазвичай 6-8 тижні.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Прийом препарату вагітними жінками можливий тільки в тому випадку, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плоду. Під час грудного вигодовування слід відмінити прийом препарату, тому можливе проникнення циклоспорину в материнське молоко.

Взаємодія

Циклоспорин в поєднанні з калійзберігаючимидіуретиками може викликати гіперкаліємію або дефіцит магнію, тому необхідно контролювати рівень калію і магнію і уникати надмірного надходження калію в організм з їжею.

При одночасному застосуванні циклоспорину ГЕКСАЛ з іншими імунодепресивними препаратами підвищується ризик виникнення інфекцій та лімфопроліферативних захворювань.

Підвищується ризик розвитку нефротоксичності при одночасному призначенні циклоспорину ГЕКСАЛ і таких препаратів, як аміноглікозиди (гентаміцин і тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, триметоприм, ванкоміцин, НПЗЗ (диклофенак, напроксен).

При одночасному прийомі з ніфедипіном може розвинутися пошкодження ясен (гіперплазія).

При трансплантації органів у разі одночасного застосування c фібратами (наприклад безафібрат, фенофібрат) іноді спостерігається більш виражене і стійке погіршення ниркової функції.

Орлістат гальмує всмоктування жирів з їжі і тим самим може змінити величину біологічної доступності циклоспорину ГЕКСАЛ.

Препарати, що підвищують концентрацію циклоспорину в крові: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, деякі макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин, позіноміцін і прістінаміцін), доксициклін, пероральні контрацептиви, пропафенон, метилпреднізолон (у високих дозах), метоклопрамід, даназол, аміодарон, холіевая кислота та її похідні, а також антагоністи кальцію (наприклад дилтіазем, ніфедипін, верапаміл, мібефраділ).

Препарати, що знижують концентрацію циклоспорину в крові: барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафциллин, октреотид, пробукол, троглітазон і сульфадимідин і триметоприм при в / в введенні, а також препарати, що містять траву звіробою.

Якщо неможливо уникнути комбінованого застосування, необхідний ретельний індивідуальний підбір доз циклоспорину.

При одночасному застосуванні такролімусу можливий розвиток нефротоксичний ефект циклоспорину, а також збільшення періоду його напіввиведення.

Циклоспорин зменшує кліренс і підвищує токсичність дигоксину, колхіцину, ловастатину і преднізолону.

У зв'язку з імунодепресивною ефектом циклоспорину можна виключати розвитку атипових потенційно небезпечних реакцій при вакцинації, тому слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Флавонові речовини, що знаходяться в соку грейпфрута, впливають на цитохром Р450, у зв'язку з чим можливе підвищення рівня циклоспорину в крові. Тому не рекомендується пити грейпфрутовий сік в інтервалі 1 год до прийому препарату.

Передозування

Відомості про передозування препарату обмежені.

Симптоми: порушення свідомості, головний біль, тахікардія і в деяких випадках - оборотна ниркова недостатність.

Лікування: симптоматична терапія. Циклоспорин не виводиться з організму при гемодіалізі та гемоперфузія з використанням активованого вугілля. Показані такі неспецифічні методи виведення, як промивання шлунка.

Запобіжні заходи

З обережністю призначають хворим літнього віку. Необхідно систематично контролювати функції нирок і печінки, рівень калію, магнію в сироватці, АТ.

Побічна дія

Побічні дії циклоспорину залежать від дози і редукуються зі зменшенням дози препарату.

Нирки: найбільш часто, особливо в перші тижні терапії - ускладнення, пов'язані з підвищенням рівня креатиніну і сечовини в сироватці крові. Ці явища пов'язані з функціональним зміною нирок, вони залежать від дози і зменшуються при її зниженні.

Кровотворна система: можливий розвиток анемії, рідко - лейкопенії. В поодиноких випадках - тромбоцитопенія і мікроангіопатичною гемолітична анемія.

Шкіра: часто - надмірне оволосіння шкіри, рідко - висип, випадання волосся, алергічні шкірні реакції, почервоніння шкіри, свербіж.

Серцево-судинна система: часто - артеріальна гіпертензія, рідше - ІХС.

Імунна система: можливі злоякісні та лімфопроліферативні порушення. При терапії псоріазу можливі доброякісні лімфопроліферативні порушення, а також В- і Т-клітинні лімфоми, які можуть зникати при відміні препарату.

Травна система: часто - анорексія, нудота, блювота, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, порушення функції печінки (супроводжується підвищенням рівня білірубіну і «печінкових» ензимів у сироватці крові); рідко - панкреатит.

М'язова система: рідко - м'язові судоми, м'язові болі, м'язова слабкість.

Нервова система і органи чуття: часто - тремор, втома, парестезія - в основному в перші тижні терапії. Рідко - моторна полінейропатія, ознаки енцефалопатії (судоми, загальмованість, дезорієнтація, сповільненість реакцій, психомоторне збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, мозочкова атаксія).

Лабораторні показники, обмін речовин: часто - оборотне невелике збільшення вмісту ліпідів в сироватці крові, а також збільшення маси тіла, гіперглікемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.