Ребетол

Інструкція по застосуванню - Ребетолу

Перед покупкою ліків Ребетолу уважно прочитайте інструкцію із застосування, способи застосування та дози, а також іншу інформацію з лікарського препарату Ребетолу. У довіднику ліків на МедКруг.ру ви можете знайти необхідну інформацію: відгуки, інструкцію по застосуванню, ефективність

в блістері 10 шт .; в коробці 14 блістерів.

Фармакокінетика

Ребетол^® легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози препарату (T_max = 1,5 год), після чого швидко розподіляється в організмі. Виведення Ребетолу^® з організму повільне. Величини полупериодов всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 і 79 год відповідно. Ребетол^® всмоктується майже повністю; лише близько 10% міченої дози виділяється з фекаліями. Проте, абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65%, що, мабуть, пов'язано з метаболізмом першого проходження. Між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) Існує лінійна залежність при прийомі Ребетолу^® в разових дозах від 200 до 1200 мг. Об'єм розподілу становить приблизно 5000 л. Ребетол^® не зв'язується з білками плазми.

Перенесення Ребетолу^® поза плазми був вивчений особливо детально для еритроцитів; було показано, що, в основному, транспорт відбувається за участю уравновешивающего нуклеозидного переносника типу e_s. Цей вид переносника присутній практично у всіх типів клітин і може бути фактором, що обумовлює великий об'єм розподілу рибавірину^®. Метаболізм Ребетолу^® здійснюється двома шляхами: 1) оборотне фосфорилування та 2) розщеплюють перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам Ребетол^® і його метаболіти - триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота - виводяться з організму з сечею.

При неодноразовому введенні Ребетол^® накопичується в плазмі у великих кількостях; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) При повторному і одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину^® в плазмі досягалася до кінця 4 тижнів; при цьому вона становила приблизно 2200 нг / мл. Після припинення прийому T_1/2 Ребетолу^® становив близько 298 год, що, мабуть, говорить про його уповільнене виведення з інших ділянок організму, крім плазми.

У хворих з нирковою недостатністю, фармакокінетика Ребетолу^® при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і C_max збільшуються) порівняно з контролем (Cl креатиніну gt; 90 мл / хв). Ця зміна, швидше за все, обумовлено зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрація Ребетолу^® в плазмі при гемодіалізі суттєво не змінюється.

Фармакокінетика Ребетолу^® при введенні одноразової дози хворим з печінковою недостатністю малої, помірної або сильної ступеня тяжкості (типи A, B або C за класифікацією Чайлд-Пью), аналогічна фармакокінетиці рибавірину^® у здорових осіб.

Фармакодинаміка

Ребетол^® є синтетичним аналогом нуклеозидів, активних in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Ні Ребетол^®, ні внутрішньоклітинні нуклеотидні метаболіти Ребетолу^® у фізіологічних концентраціях не виявляється ознак пригнічення ферментів, специфічних для вірусу гепатиту С, або придушення реплікації вірусу гепатиту С. Монотерапия Ребетолом^® не приводить до елімінації вірусу гепатиту (РНК-вірусу гепатиту С) або поліпшення гістологічної характеристики печінки після 6-12 міс застосування препарату і протягом 6 міс подальших спостережень. Застосування Ребетолу^® як єдиного терапевтичного засобу при гепатиті С, в т.ч. при його хронічній формі, неефективне. Однак комбіноване лікування Ребетолом^® і інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b хворих на гепатит С більш ефективно, ніж монотерапія інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b. Механізм, за допомогою якого Ребетол^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b виявляє своє противірусну дію, зокрема проти вірусу гепатиту С, не відомий.

Показання

Тільки в поєднанні з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b: лікування хворих на хронічний гепатит С, які раніше отримували лікування альфа інтерфероном або пегінтерфероном альфа-2b і мали сприятливий відповідь на проведену терапію (нормалізація АЛТ до кінця лікувального курсу), у яких згодом виник рецидив захворювання; лікування хворих на хронічний гепатит С, яким лікування раніше не проводилося, не мають ознак декомпенсації захворювання печінки, із збільшеною АЛТ, серопозитивних до РНК-вірусу гепатиту С, при наявності фіброзу або вираженої запальної активності.

Протипоказання

Гіперчутливість до рибавірину або будь-якого іншого компоненту Ребетолу^®; важке захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, що існувала, як мінімум, протягом 6 міс, що передують лікуванню; захворювання щитовидної залози, якщо вони не піддаються лікуванню звичайними методами; гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серповидно-клітинна анемія); важкі, виснажливі захворювання (в т.ч. - хронічна ниркова недостатність, Cl креатиніну нижче 50 мл / хв, необхідність проведення гемодіалізу); значне порушення функції печінки або декомпенсований цироз печінки; виражена депресія, суїцидальні думки або спроби суїциду, в т.ч. за даними анамнезу; аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання вагітність і період лактації; вік до 18 років.

З обережністю - захворювання серця (що не відносяться до категорій, зазначених в протипоказання); важкі захворювання легенів (зокрема - ХОЗЛ); цукровий діабет з нападами кетоацидозу; порушення згортання крові (наприклад при тромбофлебіті, емболії легеневої артерії) або значне пригнічення кровотворної функції кісткового мозку; додавання до високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) при супутньої ВІЛ-інфекції (у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку молочного ацидозу).

Спосіб застосування та дози

Всередину, під час їжі, по 1000-1200 мг на день у 2 прийоми (вранці та ввечері). Одночасно призначається інтерферон альфа-2b у вигляді п / к ін'єкцій 3 рази на тиждень по 3 млн ME або пегінтерферон альфа-2b п / к в дозі 1,5 мкг / кг 1 раз на тиждень.

Рекомендовані дози Ребетолу^® залежно від маси тіла при застосуванні в комбінації з інтерфероном альфа-2b представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

а - 2 вранці і 3 увечері; б - 3 вранці і 3 увечері.

Рекомендовані дози Ребетолу^® залежно від маси тіла при застосуванні в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

а - 2 вранці і 2 ввечері; б - 2 вранці і 3 увечері, в - 3 вранці і 3 увечері.

Рекомендована тривалість лікування - до 1 року. Індивідуальна тривалість курсу лікування залежить від клінічного перебігу захворювання, відповіді на проведену терапію і її переносимості. Після 6 місяців терапії слід провести обстеження пацієнта для виявлення вірусологічної відповіді. При його відсутності слід прийняти рішення про припинення комбінованої терапії Ребетолом^® і інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час застосування Ребетолу^® слід скорегувати дозу або припинити прийом препарату до припинення небажаних явищ.

Модифікація режиму дозування представлена в таблиці 3.

Таблиця 3

* Пацієнти, яким скоротили дозу Ребетолу до 600 мг на день, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці і 2 капсули по 200 мг ввечері. ** Верхня межа нормальних значень.

Якщо після корекції дози переносимість Ребетолу^® не покращиться, застосування даного лікарського засобу, а також інтерферону альфа-2b або пегінтерферону альфа-2b слід припинити.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказано.

Взаємодія

Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину^® збільшувалася при прийомі їжі з високим вмістом жирів (показники AUC_tf і C_max збільшувалися на 70%). Можливо, що підвищення біодоступності в цьому дослідженні було обумовлено уповільненням транспорту Ребетолу^® або зміною рН. Значення даного дослідження для клініки не визначено. При дослідженні клінічної ефективності хворим не давалося ніяких інструкцій з приводу часу прийому препарату по відношенню до прийому їжі. Тим не менш, з метою досягнення C_max Ребетолу^® в плазмі рекомендується приймати препарат разом з їжею.

Дослідження лікарської взаємодії Ребетолу^® проводилося тільки за участю інтерферону альфа-2b, пегінтерферону альфа-2b та антацидів.

Біодоступність Ребетолу^® в дозі 600 мг знижувалася при сумісному прийомі антацидного препарату, що містить сполуки магнію і алюмінію або симетикон; показник AUC_tf зменшився на 14%. Можливо, що зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено зміною транспорту Ребетолу^® зміною рН. Видається, що дана взаємодія не є клінічно значущим.

За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було відмічено фармакокінетичної взаємодії між Ребетолом^® і інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Рибавірин in vitro показав здатність пригнічувати фосфорилування зидовудину та ставудину. Клінічна значущість цих даних до кінця не ясна. Однак вони дають підстави вважати, що конкурентне застосування Ребетолу^® з зидовудином або ставудином може призвести до підвищеної концентрації ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендується ретельне моніторування показників концентрації РНК-ВІЛ у плазмі у хворих, яким проводиться лікування Ребетолом^® в комбінації з одним з цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі, використання Ребетолу^® в поєднанні з інгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути.

Застосування нуклеозидних аналогів - поодинці або в комбінації з іншими нуклеозидами - призводило до розвитку молочного ацидозу. Рибавірин in vitro збільшує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик розвитку молочного ацидозу, викликаного пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином, абакавіром).

У пацієнтів, інфікованих одночасно вірусом гепатиту С та ВІЛ і отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може розвинутися молочно-кислий ацидоз. При призначенні комбінованої терапії з Ребетолом^® на додаток до ВААРТ слід проявляти підвищену обережність.

Можливість лікарської чи іншого виду взаємодії з Ребетолом^® може зберігатися до 2 міс (5 періодів напіввиведення рибавірину^®) Після припинення застосування - у зв'язку з його сповільненим виведенням.

Доказів взаємодії Ребетолу^® з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини і щура, ферменти цитохрому Р450 не беруть участь в метаболічних перетвореннях рибавірину^® і він не є їх інгібітором.

Токсикологічні випробування не дають підстав вважати, що Ребетол^® стимулює ферментну активність печінки. Таким чином, виникнення будь-якої взаємодії за участю цитохрому P450 малоймовірно.

Передозування

Відомий максимальний рівень передозування Ребетолу^® склав 10 г Ребетолу^® в капсулах (50 капсул по 200 мг) і 39 млн МО препарату у вигляді розчину для ін'єкцій (13 п / к ін'єкцій по 3 млн МО); ці кількості ввів собі один пацієнт з метою самогубства протягом одного дня. Пацієнт перебував протягом 2 днів у відділенні невідкладної терапії; за цей час ніяких небажаних явищ, пов'язаних з передозуванням, відмічено не було.

Побічна дія

Небажані явища при комбінованої терапії можуть бути пов'язані як з Ребетолом^®, так і інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b, а також їх комбінацією.

З боку системи кровотворення: гемоліз - основний токсичний ефект Ребетолу^®. Однак зниження вмісту гемоглобіну саме по собі звичайно не служить причиною припинення терапії. Зниження вмісту гемоглобіну на величину ge; 4 г / дл відзначається у 37% хворих, получаюшіх комбіновану терапію Ребетолом^® і інтерфероном альфа-2b, та у 30% хворих, получаюшіх комбіновану терапію Ребетолом^® і пегінтерфероном альфа-2b. Вміст гемоглобіну нижче рівня 10 г / дл відзначається тільки у 14% хворих. Більшість відхилень лабораторних показників коригується за допомогою підбору дози.

У більшості випадків анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія і тромбоцитопенія помірно виражені (за критеріями ВООЗ).

У дуже рідкісних випадках застосування Ребетолу^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b може бути асоційоване з розвитком апластичної анемії.

З боку шкірних покривів і слизових оболонок: алопеція, свербіж, сухість шкіри, висип, еритема, екзема, herpes simplex, реакції підвищеної світлочутливості. У дуже рідкісних випадках застосування Ребетолу^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b може бути асоційоване з розвитком мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу.

З боку нервової системи: депресія, дратівливість, безсоння, неспокій, зниження концентрації уваги, емоційна лабільність, нервозність, емоційне збудження, агресивна поведінка, сплутана свідомість, в окремих випадках - суїцидальні думки та спроби (при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b) .

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, запор, диспепсія, спотворення смаку, панкреатит (при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глосит, кровотеча з ясен.

З боку ендокринної системи: гипотиреоидизм. Порушення функції щитовидної залози (зміна вмісту тиреотропного гормону), що вимагає терапевтичних заходів, спостерігається в 3% випадків у хворих, які мали раніше таких порушень.

Зміна лабораторних показників: в деяких випадках - підвищення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, пов'язане з гемолізом. Ці показники нормалізуються протягом 4 тижнів після закінчення терапії. Лише у незначної кількості пацієнтів при підвищеному рівні сечової кислоти відзначалися клінічні симптоми подагри, проте не вимагали модифікації дози або відміни лікування.

Інші: реакції гіперчутливості, біль у місці ін'єкції, біль у грудній клітці, тахікардія, зниження або підвищення артеріального тиску, зміна лабораторних показників, головний біль, запаморочення, слабкість, нездужання, озноб, лихоманка, грипоподібний синдром, астенія, міалгія, підвищення тонусу гладких м'язів, тремор , артралгія, зниження маси тіла, сухість у роті, спрага, грибкова інфекція, вірусна інфекція, фарингіт, кашель, задишка, бронхіт, середній отит, синусит, риніт, підвищена пітливість, припливи, зниження лібідо, порушення менструального циклу, аменорея, менорагія, простатит, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, поразка слізної залози, кон'юнктивіт, розлад зору, порушення / втрата слуху, шум у вухах, серцебиття, непритомність, лімфаденопатія, порушення структури волосся.