Протипухлинні засоби - препарати, що застосовуються для лікування злоякісних пухлин. Лікарська терапія не замінює оперативні та променеві методи лікування, а доповнює їх і лише при деяких пухлинних захворюваннях може бути використана в якості єдиного методу лікування, наприклад при лейкозі, лімфогранулематозі, ретикулосаркоматоз, мієломної хвороби, хоріонепітеліоме матки.
Протипухлинні препарати, які отримали практичне застосування в онкології, прийнято ділити на наступні групи: 1) гормональні препарати (статеві гормони, кортикостероїди) -
2) алкілуючі агенти - хлоретіламіни (ембіхін, новембіхін, сарколізін, допан, дегранол, новембітол, хлорбутін, циклофосфан), Етиленімін (тіофосфамід, діпін, тіодіпін, спіразідін, бензотеф, фторбензотеф), метансульфоніди (миелосан), епоксіди-
3) антиметаболіти - антагоністи пурину (6-меркаптопурин), антагоністи піримідину (5-фторурацил), Антагоністи фолієвої кислоти (Метотрексат) - 4) речовини рослинного походження - винка-алкалоїди (вінбластин, вінкристин), колхамін- 5) протипухлинні антибіотики (актіяоміціни С і D, хрізомаллін, олівоміцін, брунеоміцин, рубомицин) - 6) інші препарати (натулан, ортопара ДДД).
Головною умовою, що забезпечує протипухлинний ефект, є переважне порівняно з нормальними тканинами накопичення ліків (крім гормонів) в пухлини.
Сучасні протипухлинні речовини не володіють достатньою вибірковістю і тому доводиться вводити їх великими дозами, незважаючи на те, що різниця між їх максимальної терапевтичної і мінімальної токсичною дозами менше, ніж у більшості інших лікарських препаратів. У зв'язку з цим при протипухлинної лікарської терапії нерідко виникають побічні явища і ускладнення. Вони виражаються в угнетающем вплив на кровотворну тканину (лейкопенія, тромбоцитопенія), Пошкодженні слизових оболонок травного тракту (стоматити, проноси), нудоті, блювоті, дерматитах, пригніченні сперматогенезу, порушення овуляторного циклу та ін.
Враховуючи високу токсичність протипухлинних препаратів, обов'язковою умовою їх застосування є суворе дотримання інструкції із застосування і постійний контроль за їх переносимістю, динамічний контроль за показаннями кількості лейкоцитів і тромбоцитів в периферичної крові, виявлення перших ознак пошкодження слизових оболонок травного тракту і т. д.
Протипоказання до застосування протипухлинних препаратів: лейко- і тромбоцитопенія, виражена недостатність функції паренхіматозних органів (печінки, нирок) і т. Д.
Методи введення протипухлинних препаратів різні. Речовини, які вводяться тільки внутрішньосудинно, при попаданні під шкіру викликають некроз (ембіхін, новембіхін, вінбластин). Інші препарати можна вводити внутрішньовенно і внутрішньом'язово (циклофосфан, тіофосфамід).
Існують препарати, які застосовують перорально (меркаптопурин), а також такі, що застосовують парентерально і перорально (сарколізін, циклофосфан, метотрексат).
Як правило, застосування протипухлинних препаратів проводять за призначенням лікаря-спеціаліста та під його контролем.
Протипухлинні засоби - препарати, що застосовуються для лікарського лікування злоякісних пухлин. Протипухлинні засоби належать до різних класів хімічних сполук і володіють різним механізмом дії.
Найбільшу групу складають препарати алкилірующего дії, яка полягає в приєднанні речовини за місцем звільняється валентності атома вуглецю до найважливіших складових частин клітини - ДНК, РНК, білків і фосфоліпідів. Припускають, що внаслідок приєднання препарату до двох довколишніх пунктам ДНК відбувається розрив високополімерної молекули на більш дрібні частини, в результаті чого ДНК не може здійснювати своїх функцій при мітозі, передачі генетичної інформації і як регулятора синтезу білка. Внаслідок цього, а також в силу порушення енергетики пухлинні клітини втрачають життєздатність. Побічний ефект алкилірующих речовин складається головним чином у пригніченні кровотворення, в основі якого лежить той же процес хімічної реакції з ДНК недиференційованих клітин мієлоїдного і лімфоїдного рядів. Все ж багато алкилирующие речовини мають відому вибірковість дії на деякі злоякісні пухлини, т. Е. Впливають на них сильніше, ніж на кровотворні тканини.
Першим препаратом алкилірующего дії був ембіхін - гідрохлорид метил-ди- (2-хлоретил) аміну (синонім: HN2, Dichloren, Mustargen, дімітан). Його лікувальний вплив при лімфогранулематозі, хронічних лейкозах, ретікулосаркоми було вперше встановлено американськими авторами. У СРСР ембіхін був замінений близьким до нього препаратом новембіхіном (див.), Що володіє тим же лікувальним ефектом, але більш м'якими побічними впливами. Препарат застосовується до цих пір при лікуванні лімфогранулематозу та хронічного лімфолейкоз.
Японськими авторами запропонований препарат нітромін, що є окисом ембіхін. Препарат застосовують у Японії та деяких європейських країнах. Австрійськими вченими показано, що при систематичному застосуванні нітроміна після оперативного видалення раку легені відсоток рецидивів зменшується.
При лімфогранулематозі, хронічних лейкозах і ретикулосаркоме також ефективні хлорбутин (хлорамбуцил), допан, дегранол. Перші два зручні тим, що застосовуються всередину в таблетках.
Допан - вітчизняний оригінальний препарат, що є 4-метил-5-ди- (2-хлоретил) аміноураціл. Застосовується в разовій дозі 8-10 мг (4-5 таблеток) один раз на 5 днів. Сумарна доза - 50- 80 мг. Відзначено побічні явища - нудота, іноді блювота, пригнічення кровотворення. Курс лікування закінчується при падінні числа лейкоцитів у крові до 3000. Для запобігання нудоти і блювання рекомендується застосовувати допан після вечері і на ніч давати нембутал або аміназин.
Дегранол запропонований в Угорщині і являє собою дигидрохлорид 1,6-ди- (хлоретил) -аміно-1,6-дезоксіманніт. Застосовується внутрішньовенно в разовій дозі 100 мг через день. Сумарна доза на курс 500-1000 мг.
Доведено, що за допомогою новембіхіна і допа при правильному і наполегливому лікуванні, розпочатому в ранніх стадіях лімфогранулематозу, можуть бути отримані позитивні віддалені результати лікування (тривалість життя 5 і 10 років від початку лікування).
У СРСР запропонований препарат сарколізін (хлоретіламінопроізводное фенілаланіну), синтезований також в Англії. Сарколізин (див.) Був перший препарат нової групи, в якій носієм алкілуючі (хлоретіламінной) групи є метаболіт (незамінна амінокислота). Спектр дії сарколизина відрізняється від попередніх йому препаратів. Сарколізин ефективний при метастазах семиноми, множинної мієломі, ретікулосаркоми м'яких тканин і кісток, раку стравоходу (спільно з колхамін), меланомі (застосування методом перфузії), раку яєчника (при внутрішньочеревних введениях). У ФРН винайдений препарат ендоксан (циклофосфан), що також володіє досить широким спектром дії-сам по собі препарат неактивний, але перетворюється на активне з'єднання в організмі. Ендоксан активізується головним чином в печінці. Застосовується при лімфогранулематозі, хронічних і гострих лейкозах, лімфоретікулосаркомах, раку легені, молочної залози і яєчника. Циклофосфан має порівняно слабким побічною дією і добре переноситься хворими.
Близьку до ди- (2-хлоретил) амінів за механізмом дії групу алкилірующих агентів складають етиленімін. До них відноситься препарат ТЕМ (ТЕТ), що є тріетіленмеламіном. Він надає ефект при хронічному лімфолейкозі, лімфогранулематозі, раку яєчника і легені. У СРСР ТЕМ не був введений в практику через наявність у нього побічних впливів. Етімідін (див.), Запропонований в СРСР, застосовують головним чином при раку яєчників. У ФРН розроблені етіленімінопроізводние бензохинона - Е-39, А-139 і тренімон. Вони дають ефект при хронічних лейкозах, лімфогранулематозі і деяких інших пухлинах.
Особливу групу етиленімін складають етіленфосфораміди. Головним представником є ТВО-ТЕФ [тіофосфамід (див.)], Який застосовують при раку молочних залоз, яєчників і при деяких інших пухлинах (наприклад, в комбінації з хірургічним лікуванням раку легені). У СРСР запропоновані і застосовуються також етиленімін: бензотеф (див.) - Головним чином при раку яєчників, діпін і тіодіпін (див.) - При лімфолейкозі.
Діпін - оригінальний вітчизняний препарат, що є 1,4-ді- [N, N '- (діетілен) -фосфамід] піперазин. Застосовується внутрішньовенно в разовій дозі 10-15 мг через день при загальній дозі до 200 мг. Описано лікувальну дію діпіна не тільки при лімфолейкозі, але і при метастазах гіпернефроми в легені.
До класу алкилірующих речовин відноситься миелосан (див.), Інакше Мілеран, запропонований в Англії представник сульфоноксісоедіненій. Міелосан заслужив загальне визнання як препарат, найбільш ефективний при хронічному мієлолейкозі.
Другу важливу групу протипухлинних препаратів складають так звані антиметаболіти - сполуки, що беруть участь в обміні речовин завдяки подібності з нормальними учасниками обміну - метаболітами. У силу цього подібності антиметаболіти можуть займати на активних центрах ферментів місця, призначені для метаболітів, і утворювати з апоферментом або коферментом більш-менш міцний комплекс. Внаслідок цього відповідна ферментативна реакція гальмується (на тому чи іншому етапі). Міцність зв'язку антиметаболіти з ферментом визначає характер його дії.
Першим антиметаболітом, що знайшли практичне застосування, був аміноптерин (4-амінопохідними фолієвої кислоти).
Пізніше був отриманий більш ефективний аметоптерін (метотрексат). Ці препарати гальмують синтез нуклеїнових кислот у клітинах. Спочатку була встановлена їх ефективність при гострих лейкозах у дітей. Надалі виявлений ефект метотрексату при метастазах хоріонепітеліоми матки в легені. При тривалій внутрішньоартеріальної інфузії метотрексат може викликати регресію плоскоклітинний раків (шийки матки, пухлин голови та шиї). Другий препарат групи антиметаболітів - 6-меркаптопурин - є найбільш ефективним при лікуванні гострих лейкозів і може викликати ремісію захворювання не тільки у дітей, але і у дорослих. 6-Меркантопурін застосовується всередину в таблетках щодня по 2,5 мг / кг протягом 3-8 тижнів і більше до настання ремісії. Якщо через 4 тижні від початку лікування поліпшення не настає і відсутні побічні явища, дозу поступово збільшують до 0,5 мг / кг. При лікуванні гострих лейкозів 6-меркаптопурин вживається в комбінації з іншими протипухлинними препаратами і преднізолоном. Третій антиметаболит -5-фторурацил - володіє широким спектром протипухлинної дії. Він гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти і, включаючись в рибонуклеїнової кислоту, робить її «фальшивої». В результаті пухлинні клітини втрачають життєздатність.
На відміну від алкилірующих агентів, 5-фторурацил може бути ефективний при первинних аденокарциномах цілого ряду органів: шлунку, підшлункової залози, печінки, товстої і прямої кишки, молочної залози, яєчників. Фторурацил підсилює дію на пухлини іонізуючого випромінювання і тому в комбінації з променевим лікуванням дає ефект при раку легені. Фторурацил є досить важливим протипухлинним препаратом, оскільки може дати лікувальний ефект при найбільш часто зустрічаються пухлинах (рак шлунка та ін.).
Третя група препаратів - протипухлинні антибіотики. З них отримали застосування Актіноміцини (див.) Сі D. Перший дає ефект при ранніх стадіях лімфогранулематозу. Вітчизняний варіант носить назву аурантіна. Актиноміцин D ефективний при хоріонепітеліоме матки (особливо в комбінації з метотрексатом), при метастазах пухлини нирок (Вільмса), а у дітей в комбінації з променевим лікуванням та при деяких інших пухлинах. При хоріонепітеліоме дуже активний вітчизняний антибіотик хрізомаллін.
Антибіотик мітоміцин С, що містить алкилирующими групу, за даними японських авторів, робить позитивний вплив при раку молочної залози, шлунка і легень, метастазах остеогенних саркоми. Близькі до антибіотиків вітчизняні препарати (круцина і неоцид) застосовують при лікуванні далеко зайшли стадій злоякісних пухлин як симптоматичні засоби.
Групу препаратів рослинного походження становлять колхамін і вінбластин. Колхамін виділений з пізньоцвіту вітчизняними авторами. Являє собою дезацетілметілколхіцін. При застосуванні всередину разова доза становить 4-5 мг через день. Колхамін при зовнішньому застосуванні (в мазі) може вилікувати рак шкіри тільки в ранній стадії. У комбінації з сарколізіном дає ефект при раку стравоходу. Вінбластин і близький до нього вінкристин роблять позитивний вплив прилімфогранулематозі, гострих лейкозах, хоріонепітеліоме і деяких інших пухлинах. Препарат з березового гриба «чага» застосовують при різних пухлинах як симптоматичний засіб.
Останню групу протипухлинних препаратів складають гормони і гормоноподібні речовини. Гормональні препарати діють на пухлини в основному не безпосередньо, а шляхом впливу на ендокринні органи і деякі сторони обміну речовин в організмі. Першу групу гормональних препаратів складають естрогени, т. Е. Речовини з дією жіночого статевого гормону (див.). До них належать Синестрол, діетилстильбестрол, естрадіол, хонван (фосфестрол), естрадурін та ін. Застосовують для лікування раку передміхурової залози і раку молочної залози (у літніх жінок). Припускають, що дія естрогенів здійснюється через гальмування секреції фолікулостимулюючого гормону гіпофіза. Друга група - андрогени (речовини з дією чоловічого статевого гормону). До них належать тестостерон пропіоната (для внутрішньом'язового введення), метілтестостерон, метиландростендіол, 2а-метілдігідротестостерон. Вони застосовуються при раку молочної залози у відносно молодих жінок. Гормони жовтого тіла прогестерон і оксипрогестерон-капронат (делалютін) можуть застосовуватися при лікуванні раку молочної залози і матки. Третю групу гормональних препаратів складають кортикостероїди (див.), Кортизон, преднізон, преднізолон, фторгідрокортізон та ін. Кортикостероїди застосовують при лікуванні гострих лейкозів, хронічний лімфолейкоз, лімфогранулематозу та раку молочної залози.
Ефект, вироблений протипухлинними препаратами, залежить від чутливості даної пухлини до певного препарату, стадії захворювання, зокрема від обсягу пухлинної тканини, від того, чи є тільки первинна пухлина або метастази, або те й інше, від загального стану організму, а також від застосованої методики лікування. У деяких хворих ефект є лише суб'єктивним і виражається в поліпшенні загального стану, ослабленні болів, в інших знижується температура, зменшується кашель, поліпшується прохідність ппщп (наприклад, при раку стравоходу і шлунку), але об'єктивні показники стану пухлини залишаються колишніми (симптоматичний ефект). У третьої групи хворих відбувається зменшення розмірів (регресія) пухлин до повного зникнення (об'єктивний ефект).
Більшість препаратів, що надають об'єктивний ефект, дає його лише при пухлинах певної локалізації і гістологічної будови і при тому не у всіх хворих, що залежить від біохімічних особливостей різних пухлин одного і того ж органу. В одних випадках препарат краще діє на метастази, ніж на первинні пухлини (наприклад, сарколізін при семіноме), в інших - первинна пухлина реагує сильніше (наприклад, рак шлунка при застосуванні 5-фторурацилу). Одержуваний об'єктивний ефект може бути дуже короткочасним, особливо при незначній регресії пухлин, і триває від декількох тижнів до кількох місяців. При повній регресії деяких пухлин може бути отриманий стійкий ефект на термін у 3-5 років і більше. Такого роду результат, умовно позначається як клінічне лікування, отриманий, наприклад, в результаті застосування колхамина при раку шкіри, сарколизина - при семіноме, множинної мієломі, ретікулосаркоми кісток, допа - прилімфогранулематозі, метотрексату - при метастазах хоріонепітеліоми. Протипухлинні засоби застосовують як самостійно, так і в комбінації з хірургічним та променевим лікуванням. Встановлено, що актиноміцин D (хрізомаллін) і 5-фтор-урацпл потенціюють дію іонізуючого випромінювання на деякі пухлини. Є дані, що застосування деяких препаратів (Нітромін, ендоксан, ТВО-ТЕФ) після хірургічного видалення раку легені зменшує відсоток рецидивів і метастазів. Післяопераційна хіміотерапія при інших злоякісних пухлинах недостатньо розроблена.
Для отримання найбільшого лікувального ефекту істотне значення має методика застосування протипухлинних препаратів. В силу недостатньо високої вибірковості дії існуючих препаратів в більшості випадків необхідно застосування максимально переносимої дози, досягнення якої визначається появою побічних ефектів (зниження числа лейкоцитів і тромбоцитів при алкилірующих агентах, явища з боку порожнини рота і шлунково-кишкового тракту при антиметаболитами та ін.). Для збільшення лікувального ефекту і послаблення побічних впливів у деяких випадках застосовують регіонарне введення препаратів - внутрішньопорожнинне, внутрішньоартеріальна інфузія і перфузія (див. Перфузія ізольованих органів). В даний час ведеться інтенсивна робота по створенню нових протипухлинних засобів. з більш високою вибірковістю і різним спектром протипухлинної дії.