Ні при якому іншому захворюванні, крім псоріазу, не було введено в медичну практику такої кількості різноманітних засобів і методів лікування. Були випробувані препарати ртуті і фосфору, йоду і миш'яку, сірки і дьогтю, саліцилової і карболової кислоти, лакто-і гемотерапия, інсулін і антиаритмічні засоби.
Сучасні засоби і методи загального лікування хворих на псоріаз включають фотохіміотерапії (ФХТ, ПУВА-терапію), метотрексат, циклоспорин А, ароматичні ретиноїди, кортикостероїди.
ПУВА-терапія
Перші повідомлення про застосування ФХТ при лікуванні хворих на псоріаз з'явилися в літературі в 1974-75 роках. Метод лікування полягає в тому, що пацієнт приймає всередину або втирає в осередок ураження фотосенсибилизирующего препарат (8-метоксипсорален, метоксален), а через 2-2,5 години піддається довгохвильовому ультрафіолетовому опроміненню. Для досягнення клінічного ефекту необхідно провести від 10 до 30 процедур 2-4 рази на тиждень.
Висока ефективність ПУВА-терапії (72,7-99%) зробила цей метод лікування одним з найбільш популярних у всьому світі. Однак ФХТ не проводять хворим молодше 5 і старше 60 років, при порушеннях функції печінки і нирок, діабеті і важких ендокринопатіях, серцево-судинної патології, новоутвореннях, туберкульозі, катаракті, глаукомі, вагітності та лактації. До гострих ускладнень ФХТ відносяться слабкість, сонливість, головний біль, запаморочення, блювота, біль в епігастрії, набряки ніг, свербіж різного ступеня інтенсивності, еритема, фотодерматоз, гіперпігментація. Ризик розвитку віддалених, більш серйозних ускладнень ФХТ (рак шкіри, катаракта) вимагає дотримання необхідних запобіжних заходів і лікарського контролю.
При важких, поширених, торпидно поточних формах псоріазу в даний час застосовують комбіновану терапію: ФХТ + цитостатики (кортикостероїди) або ФХТ + ароматичні ретиноїди (RE-ПУВА-терапія). Призначення подібних комбінованих методів виправдовується лише тяжкістю псориатического процесу.
Цитостатики
Перше повідомлення про лікування псоріазу препаратом цієї групи - аміноптерин - з'явилося в 1951 році. Найефективнішим цитостатиком в даний час залишається метотрексат, який показаний у випадках тяжкого перебігу псоріазу (ерітродерміческом, артропатічеськом, пустульозному), при рефрактерності до інших методів лікування.
До протипоказань відносяться: Порушення функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну менше 77 мл / хв), захворювання печінки в анамнезі, порушення функції печінки до початку лікування, анемія (гемоглобін нижче 10г / 100 мл), лейкопенія (лейкоцити менше 4 тис / мм3), тромбоцитопенія , виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення, алкоголізм, вагітність, лактація, інфекційні захворювання (активний туберкульоз, СНІД).
Як правило, метотрексат призначають 1 раз на тиждень внутрішньо у дозі 10-20 мг на один прийом або 2,5-7,5 мг на три прийоми через 12 годин протягом доби. Внутрішньом'язово по 25 мг не більше 6-7 ін'єкцій. Рідше - курсами по 2,5 мг 3 рази на день по 5-7 днів з перервами 3-5 днів. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід хіміотерапії антиметаболитами. Самолікування повністю виключено. Терапію проводять під контролем клінічного та біохімічного аналізу крові та аналізу сечі один раз в 10-15 днів. Позитивна динаміка висипань відзначається через 10-14 днів після початку лікування.
Показаннями до відміни є: лейкопенія (лейкоцити менше 4 тис / мм3) - зниження гематокриту на 10% і більш-тромбоцітопенія- АСТ, АЛТ вище 60 од / л-затримка бромсульфалеина більш ніж на 10% - зниження кліренсу креатініна- діарея- виразковий стоматит , езофагіт, гастрит, коліт- відсутність клінічного ефекту через 8 тижнів лікування.
До недоліків терапії відносяться можливе перекручення перебігу псоріазу і його загострення через кілька тижнів після відміни препарату, іноді більш важкий, ніж попереднє (феномен "рикошету"), А також побічні ефекти, пов'язані з токсико-алергічним, цитостатичних і імуносупресивної дії метотрексату. Препарат несумісний з сульфаніламідами, саліцилатами, антибіотиками пеніцилінового ряду, ароматичними ретиноїдами, антикоагулянтами.
Циклоспорин А
Здатність циклоспорину А швидко і ефективно купірувати загострення псоріазу була випадково помічена в 1979 році. Як правило, циклоспорин А призначають у дозі 5-15 мг / кг на добу для лікування важких, поширених, торпидно поточних форм псоріазу.
Протипоказання включають порушення функції печінки, нирок-вагітність і лактацію- інфекційні захворювання. До ускладнень відносяться: нефротоксичність та розвиток вторинного імунодефіцитного стану, що приводить до формування як інфекційних ускладнень (особливо вірусних), так і злоякісних пухлин (рак шкіри, лімфома, саркома Капоші).
Ароматичні ретиноїди
Перше повідомлення про успішне застосування синтетичного похідного вітаміну А - етретіната - було зроблено в 1975 році. Зараз у світі для лікування псоріазу застосовується ацитретин. Ароматичні ретиноїди показані при псориатической еритродермії і пустульозний псоріазі.
До протипоказань відносяться: дітородний вік у жінок, вагітність і лактація- порушення функцій печінки і нирок-гіпервітаміноз А- гіперліпідемія. Ацитретин призначають зазвичай в дозі 25-75 мг на добу (але не більше 1 мг / кг всередину протягом 8-10 тижнів).
Монотерапія ароматичними ретиноїдами призводить до клінічного виліковування у 12% хворих, до значного поліпшення - у 41% і поліпшенню - у 47% хворих. До недоліків ацітретіна відноситься його токсичність, що виявляється синдромом гіпервітамінозу А (хейліт, сухість слизових оболонок і шкіри, свербіж, лущення долонь і підошов, випадання волосся, порушення росту нігтів, блефарокон'юктівіт, розлади темнової адаптації, болі в м'язах, суглобах і кістках, спинальний гиперостоз , кальцифікація, остеопороз, носові кровотечі). Добова доза ацітретіна, що викликає ускладнення, дорівнює або вище 1 мг / кг на добу, т. Е. Інтервал між терапевтичної і токсичної дозами надзвичайно малий. Серйозним ускладненням лікування є тератогенний ефект, тому жінці, яка приймає ацитретин, не можна вагітніти не тільки під час, але і протягом 2 років після закінчення лікування препаратом.
Терапевтичний ефект ретиноїдів у разі монотерапії зберігається, як правило, протягом усього періоду лікування. Після скасування ацітретіна рецидиви виникають досить швидко, тому необхідно використовувати ретиноїди в комбінації з іншими методами лікування, фотохіміотерапії (Rе-ПУВА-терапія).
Кортикостероїдні препарати
Кортикостероїди увійшли в практику дерматології в 1950 році. Основним показанням до їх застосування при псоріазі є вкрай важкі ерітодерміческіе і артропатіческая форми, особливо з вираженим ексудативним компонентом.
До протипоказань відносяться: Важка серцево-сосудстая патологія- важкий цукровий діабет- ерозивно-виразкова патологія шлунково-кишкового тракта- недавно перенесені операції-інфекційні захворювання (туберкульоз, сифіліс тощо.) - Психічні захворювання-вагітність, лактація- гострі гнійні процеси.
Найбільш часто застосовується преднізолон в дозі 30-80 мг на добу всередину (з урахуванням стану і ваги хворого), причому 1/ 3-1 / 2 добової дози - в ранкові прийоми. Зниження дози спочатку можливе на 1/3, потім - дуже повільно до підтримуючої дози (5-10 мг) або повної відміни препарату. Крім преднізолону, при псоріазі призначають також преднизон, метилпреднізолон, дексаметазон, триамцинолон. Препарати пролонгованої дії метилпреднізолону і бетаметазона зазвичай застосовують внутрішньом'язово один раз в 1-4 тижні-препарати тріамціналона, як правило, для внутрішньосуглобового введення при артропатічеськом псоріазі. Лікування проводиться під контролем артеріального тиску, ЕКГ, клінічного та біохімічного аналізу крові, електролітного балансу, згортання крові, діурезу та маси тіла хворого.
Показаннями до відміни служить: виразкові ускладнення з боку шлунково-кишкового тракта- важка серцево-судинна патологія- гострий псіхоз- відсутність клінічного ефекту протягом 7-10 днів.
Побічні дії можуть включати: симптомокомплекс Іценко-Кушинга (набряки гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпертонія), ожиріння, стероїдний діабет, геморагічний панкреатит, остеопороз, ерозивно-виразкову патологію шлунково-кишкового тракту (у т. Ч. Загострення виразкової хвороби шлунка і 12-палої кишки), гіпертонію, тромбоз і тромбоемболія, ейфорію, психомоторне збудження, психоз, порушення кровотворення (лімфопенія). Кортикостероїди значно змінюють характер перебігу псоріатичного процесу, підвищуючи його рефрактерность. Зменшення дози або відміна кортикостероїдів швидко ведуть до рецидивів захворювання, які нерідко бувають більш важкими і тривалими, ніж попередні (феномен "рикошету"), Характеризуються стійкістю до проведеної терапії, вимагають застосування більш високих доз кортикостероїдів. Тому в ряді випадків хворі з важким рефрактерним поширеним псоріазом вдаються до сумісному застосуванні преднізолону і метотрексату. Наприклад, преднізолон всередину в дозі 80 мг на добу і метотрексат внутрішньом'язово 25 мг один раз на тиждень.
Таким чином, перераховані ефективні засоби і методи терапії псоріазу не позбавлені серйозних недоліків, що обмежує можливість їх використання. Дослідження етіології та патогенезу псоріазу для створення теоретично обгрунтованих, універсальних методів його лікування тривають.
Моноклональні антитіла до ФНП-альфа в лікуванні псоріазу
Одне з найбільш яскравих досягнень фармакотерапії запальних захворювань людини - створення антіцітокіновой препаратів (біологічних модифікаторів імунної відповіді, biologics response modifiers). До основних напрямів розробок у цій галузі відносять створення моноклональних антитіл (мат) проти певних детермінант імунокомпетентних клітин або прозапальних цитокінів, рекомбінантних антизапальних цитокінів та природних інгібіторів цитокінів (розчинних рецепторів і антагоністів рецепторів). Перші, широко впроваджені в клінічну практику, мат до ФНП-альфа отримали назву інфліксімаб (Ремикейд, Schering-Plough). Препарат являє собою химерні мат, що складаються з вариабельной (Fv) області високоаффінних нейтралізують мишачих мат до ФНП-альфа, з'єднаних з фрагментом молекули IgG1k людини, що займає 2/3 молекули АТ і забезпечує її ефекторні функції. Инфликсимаб зв'язується з ФНО-альфа з високою специфічністю, афінністю і авідності, утворює стабільні комплекси з ФНО-альфа, пригнічує біологічну активність вільного і мембран-асоційованого ФНО-альфа, не взаємодіє з лімфотоксин (ФНП-альфа), лизирует (або індукує апоптоз) ФНО-продукуючих клітин.
Ефективність Ремикейда продемонстрована при ревматоїдному артриті, хвороби Крона, анкілозуючому спондиліті, ювенільному ідіопатичному артриті, хвороби Стілла у дорослих, системних васкулітах, хвороби Бехчета, поліміозиті, первинному синдромі Шегрена, вторинному амілоїдозі. В цілому, за різними показаннями, у світі інфліксімаб використаний для лікування близько 1 млн хворих.
Виражений ефект інфліксімаба при аутоімунної патології, асоційованої з Th2-типом імунної відповіді, послужив підставою для вивчення препарату при інших захворюваннях з подібним патогенезом, зокрема при псоріазі та псоріатичний артрит.
В даний час в світі накопичений досвід застосування мат до ФНП-альфа у тисячі хворих на псоріаз Chaudhari і співавт. (2001). Першими провели подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому оцінювалася ефективність инфликсимаба у 33 хворих середньо-важким і важким бляшкової псоріаз. У випадковому порядку пацієнтів розподіляли на три групи: плацебо (n = 11), інфліксімаб 5 мг / кг (n = 11) і інфліксімаб 10 мг / кг (n = 11). Інфузії проводили початково і через 2 і 6 тижнів. Результати оцінювали через 10 тижнів у всіх хворих, які почали лікування за двома критеріями: загальної оцінки лікаря (PGA) і індексу PASI. У групі інфліксімаба 5 мг / кг на лікування відповіли (хороший і прекрасний ефект за оцінкою лікаря) 9 (82%) з 11 хворих, у групі плацебо - 2 (10%) з 11 (відмінність 64%, 95% довірчий інтервал 20- 89, р = 0,0089). У групі інфліксімаба 10 мг / кг на лікування відповіли 10 (91%) з 11 хворих (відмінність з групою плацебо 73%, 95% довірчий інтервал 30-94, р = 0,0019). Іншим критерієм в цьому дослідженні була динаміка індексу PASI. Клінічно значущим вважають його зниження на 75%, тому важливим критерієм ефективності лікування є не тільки середнє зниження індексу, але і відсоток хворих, у яких він зменшився на 75% і більше. Зниження PASI на 75% спостерігалося у 9 (82%) і 8 (73%) хворих, які отримували інфліксімаб в дозах 5 і 10 мг / кг, і лише 2 (18%) хворих групи плацебо. Середній індекс PASI у трьох групах знизився з 22,1, 26,6 і 20,3 до 3,8, 5,9 і 17,5 відповідно (р lt; 0,0003). Різниця між двома групами хворих, які отримували активне лікування, і групою плацебо досягало статистичної значущості через 2 тижні (p lt; 0,003), а медіана часу до досягнення відповіді склала 4 тижні в обох групах хворих, які отримували інфліксімаб. Серйозних небажаних явищ зареєстровано не було, а переносимість инфликсимаба була хорошою.
Надалі переконливі результати, що свідчать про високу ефективність инфликсимаба при псоріазі, були отримані в процесі міжнародного, многоцентрового рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження SPIRIT, результати якого були представлені А. Gottlieb на 12 конгресі Європейської Асоціації дерматовенерологів (EADV, 2003). 249 пацієнтів були розподілені на три групи: плацебо (n = 51), інфліксімаб 3 мг / кг (n = 99) і інфліксімаб 5 мг / кг (n = 99). У дослідження включали пацієнтів старше 18 років, що страждають бляшкової псоріаз більше 6 місяців. Попереднє системне лікування або ПУВА-терапія у них були неефективні, індекс PASI перевищував 12. Критерії виключення: активний або латентний туберкульоз, серйозні інфекційні захворювання менш ніж за 2 місяці до початку лікування, лімфопроліферативні захворювання та / або злоякісні новоутворення менш ніж за 5 років до початку терапії інфліксимабом.
Результати оцінювали кожні 2 тижні протягом 26 тижнів у всіх хворих за тими ж критеріями, що і Chaudhari і співавт. (2001). Інфузії проводили початково і через 2 і 6 тижнів. Встановлено, що позитивна динаміка висипань на фоні введення першої дози инфликсимаба настає дуже швидко - протягом перших двох тижнів. Індекс PASI швидко і статистично достовірно знижується на 75% протягом перших 4 тижнів (рис. 2). Инфликсимаб в дозі 5 мг / кг ефективніше, ніж 3 мг / кг. Препарат добре переноситься. Побічні ефекти аналогічні таким при лікуванні ревматоїдного артриту, хвороби Крона і анкилозирующего спондилоартрозу. Найчастіше реєструвалися інфекції верхніх дихальних шляхів: 13,7% у групі, що отримувала плацебо, 16,3% - інфліксімаб 3 мг / кг і 14,1% - інфліксімаб 5 мг / кг, т. Е. Різниця в частоті побічних ефектів була недостовірною. Автори довели, що лікування інфліксимабом покращує якість життя хворого на псоріаз.
На 12 конгресі EADV (2003) Ch. Antoni були повідомлені результати подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого, багатоцентрового дослідження IMPACT (Infliximab Multinational Psoriatic Artritis Controlled Trial). Ефективність инфликсимаба в дозі 5 мг / кг оцінювали у 52 хворих на активний псоріатичний артрит. Препарат вводили початково, через 2, 6 і 14 тижнів, далі - 1 раз в 8 тижнів протягом 102 тижнів (2 роки). Продемонстровано нормалізація гістологічної картини шкіри на тлі лікування инфликсимабом, а також статистично достовірне поліпшення суглобового процесу за критеріями ACR (Американського Коледжу ревматології), Clegg DO і співавт. і результатами магнітно-резонансної томографії. У відділенні дерматології ЦКБ Медичного центру УД Президента РФ, яке є клінічною базою кафедри шкірних і венеричних хвороб факультету фундаментальної медицини МДУ ім. М В. Ломоносова, інфліксімаб застосовували як монотерапії 23 хворих на псоріаз (8 жінок і 15 чоловіків), рефрактерних до попередньої терапії. Вік пацієнтів - від 18 до 72 років, тривалість захворювання - від 12 до 43 років. Більшість хворих (17) страждали артропатичний, 6 - поширеним вульгарним псоріазом. Попередня терапія у всіх пацієнтів була неефективна: традиційне "базисне" лікування - у всіх, гемосорбція - 2, переривчастий плазмаферез - 8, етретінат - 11, кортикостероїдні гормони всередину - 3, ПУВА - 13, метотрексат - 7, циклоспорин - 8. Всім пацієнтам до початку лікування, до і після кожного введення Ремикейда проводили загальне клінічне обстеження та контроль артеріального тиску. Загальноклінічні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові, дослідження імунного статусу, ЕКГ виконували до початку лікування, перед кожним наступним введенням препарату і через 2 тижні після закінчення лікування. Індекс PASI визначали 1 раз в два тижні протягом лікування і подальшого спостереження протягом півроку.
Инфликсимаб вводили в дозі 3,0 мг / кг внутрішньовенно: початково, через 2 і 6 тижнів. У всіх хворих вже після першої інфузії відзначався швидкий регрес висипань: на 3-5 добу зменшувалася лущення і ексудативні явища, зникав віночок гіперемії навколо папул і бляшок, на 8-10 добу з'являвся псевдоатрофіческій ободок Воронова, зменшувалася інфільтрація елементів. Клінічні приклади представлені на рис. 3 і 4. Динаміка індексу PASI в цілому була близька до такої в дослідженні SPIRIT. Переносимість инфликсимаба в цілому була гарною. Лише в одного хворого під час кожної інфузії з'являлася головний біль, мимовільно регресувати і не пов'язана зі зміною артеріального тиску.
ПІДСУМОК
Запропоновано багато антіцітокіновой препаратів для лікування псоріазу, але лише одиниці з них використовуються, практичне застосування інших залишається справою майбутнього. МАТ до ФНП-альфа (інфліксімаб) довели свою ефективність і безпеку при артропатічеськом і рефрактерном вульгарному псоріазі. Мабуть, найбільш важливий механізм дії інфліксімаба - ингибиция синтезу не тільки самого ФНО-альфа, а й блок каскаду інших медіаторів, що запускається ФНО-альфа.
Висновок
Впровадження в клінічну практику біологічних модифікаторів імунної відповіді - одне з найбільш великих досягнень медицини останнього десятиліття. Инфликсимаб (Ремикейд) ефективний при псоріазі, рефрактерном до будь-якої іншої терапії. Порівняно з "традиційними" базисними препаратами для системного лікування псоріазу інфліксімаб: більш безпечний і ефективний може тривало застосовується без зниження ефективності та розвитку токсичних реакцій- вимагає мінімального моніторінга- уповільнює рентгенологічне прогресування суглобової деструкції при артропатічеськом псоріазе- покращує функціональну активність і якість життя пацієнта.
Широке впровадження стратегії, заснованої на застосуванні ефективної і безпечної терапії, що вимагає мінімального моніторингу, в т. Ч. З використанням біологічних модифікаторів імунної відповіді, є однією з найбільш важливих завдань дерматології.
М І. Курдіна Факультет фундаментальної медицини МДУ ім. М В. Ломоносова, ЦКБ Медичного центру УД Президента РФ, Москва.